[研究的主要目的和意义]
胆汁淤积是由胆汁生成障碍或胆汁流动障碍所致的一组疾病共同的临床症状，通常情况下会导致肝脏病理性损伤，常用于模拟临床的肝硬化。肝损伤往往伴随多种并发症的发生，肝性脑病是主要的并发症。肝性脑病是由急性肝病或慢性肝病等引起的，以代谢紊乱为基础的神经精神异常。据报道肝硬化病人肝性脑病发病率约为22% to74%[1]。尽管轻微肝性脑病患者临床症状表现不明显，常规精神和神经功能检查正常，甚至可以正常工作，但用特殊的评分系统及脑电图等检测结果显示病人表现认知能力下降，运动障碍和睡眠错乱等非器质性神经功能异常症状。肝性脑病发病机制尚未完全明确，但是脑内神经毒性或活性物质的累积是引起肝性脑病的重要原因之一[1]，而脑内这种物质平衡紊乱往往与BBB的功能改变有关[2,3]。
已知脑部环境的稳态主要是由血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB) 调控的，BBB由脑微血管内皮细胞 (brain microvascular endothelial cells, BMECs)和紧密连接构成的机械屏障、脑内药物外排系统（ABC类转运体为主）和药物代谢酶屏障共同组成，限制多种物质通过BBB 进入脑内，保持脑部内环境的相对稳定。在BBB上存在多种ABC（ATP-binding cassette）转运体，这类转运体通过消耗ATP，参与多种内源性的底物如氨基酸、多肽、类固醇以及一些药物外排转运，可以极其有效地将其底物从中枢神经系统排出，从而限制脑部对其底物的摄取。P-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp)和乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistance protein, Bcrp)是主要的外排转运蛋白，利用 ATP 水解的能量将其底物泵出细胞，从而改变其底物在BBB上的通透性[4]。
胆管结扎诱导的胆汁淤积模型，属于慢性肝损伤模型，主要表现为高胆红素。高胆红素可引起全身的氧化应激和炎症反应，同时胆红素本身是ABC转运体的底物，也是一些核受体如FXR、VDR的天然配体。胆红素的蓄积能导致机体适应性的调控FXR、VDR、CAR、PXR的功能，通过调控肝脏、肾脏和BBB上转运体的功能和表达增加胆红素从体内消除的速率[5,6]。
Bcrp除了参与药物外排转运，也参与一些内源性物质的外排转运。Bcrp参与一些甾体激素的二相结合物如雌二醇-17--葡萄糖醛酸苷和雌酮3-硫酸酯以及胆酸盐等的转运[7]。肝损伤时，机体物质代谢紊乱，血浆中相关毒物/物质水平增加，同时BBB上Bcrp的功能与表达改变，必然导致脑组织中的毒物或活性成分的浓度紊乱，从而引起一系列的病理生理过程。有报道显示肝损伤，尤其是在肝性脑病病人脑组织中神经类固醇成分紊乱[8]。如在肝病病人和肝损伤动物脑中四氢孕酮（allopregnanolone）、四氢去氧皮质酮（tetrahydrodeoxy corticosterone）、孕烯醇酮（pregnenolone）和雄甾烷二醇（androstanediol）等神经类固醇水平升高，这些神经类固醇认为是GABA和5-HT等抑制性神经元正向调节剂，相反一些神经类固醇的硫酸酯如孕烯醇酮硫酸酯（pregnenolone sulfate) 和脱氢表雄酮硫酸酯（dehydro epiandrosterone sulfate）等在肝病患者脑内浓度降低[9,10], 这些神经类固醇硫酸酯则被认为是GABA和5-HT等抑制性神经元的负性调节剂。肝损伤时，脑内神经类固醇水平紊乱被认为是引起肝性脑病重要原因之一[9]。已知Bcrp 等参与脱氢表雄酮硫酸酯等硫酸酯类外排转运[13,14,15]。上述结果提示肝损伤时BBB上Bcrp等转运体的功能增加导致脑内孕烯醇酮硫酸酯和脱氢表雄酮硫酸酯等兴奋性神经类固醇外排增加，这些可能是成为脑内这些神经类固醇水平失衡重要原因之一。
实习所在实验室利用胆管结扎诱导的高胆红素大鼠研究显示，高胆红素状态下Bcrp功能下调。因此，高胆红素与BBB上Bcrp功能和表达改变的关系以及引起这种改变的机制是我们要研究的主要问题，其研究成果对于阐明Bcrp等ABC运体在肝性脑病中地位与作用，合理地临床用药以及可能的药物不良反应预测均具有十分重要的意义。
[拟研究或解决的问题]
研究高胆红素与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）功能/表达改变的关系
- 体外高胆红素研究模型的建立
2.BCRP功能的定量研究
3.BCRP表达水平的测定
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