手性药物的拆分研究文献综述

 2023-01-31 10:01

文献综述:

1.何为手性及手性药物

手性是自然界的本质属性,在宇宙间普遍存在,早在1848年,Louis Pasteur就对两种钠铵酒石酸盐晶体进行了拆分,他第一个认识到手性的光学性质,1883年Lord Kelvin将其命名为手性。如果有机化合物分子中的一个碳原子连接了4个不相同的原子或基团,则该化合物没有任何对称因素(如对称中心、对称面等),将有两个互为实物镜像关系的对映体,于是该分子就具有手性,称为不对称分子。手性化合物由于分子中具有不对称因素而具有一种特殊的物理性旋光性,即能将入射偏振光的偏正平面旋转一定的角度。有旋光性的化合物又称为光活性化合物。通常把具有实物和镜像关系的一对化合物称为对映立体异构体,简称对映体。

2.手性药物拆分意义

生物体内大分子(如蛋白质、多糖、核苷和酶等)几乎全是手性的,这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。在生命的产生和演变过程中,自然界往往对一种手性有所偏爱,如核酸只含有D一核糖或D一脱氧核糖,蛋白质只由L一氨基酸构成,蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。在由酶催化氨基酸或糖进行合成反应时,由于酶作为一种手性催化剂,能识别L一或D一单体,因而决定了生物大分子的严格的不对称性。可以说生命现象本身就是不对称性的,或者说是手性的,生命体系内的反应严格地建立在手性分子识别的基础上。所以,当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时,两个对映体表现出来的生物活性往往是不同的,甚至是截然相反的。人对药物有很高的选择性,要选择与之相匹配的药物的立体结构,通过药物与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合,从而抑制(或提高)该大分子的生理活性,达到治疗的目的。因此,含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异,往往一个对映体能很好地与手性大分子契合而发挥预期的药理作用,另一个对映体则往往不能很好地契合,不但本身没有药效,还会部分抵消药效,有时还会产生有毒的代谢产物或引起严重的副作用。

随着对手性化合物研究和认识的不断深入,人们对单一手性物质的需求量越来越大,对其纯度的要求也越来越高。为确保目前所使用的药物和新开发的药物的有效性和安全性,分离并分别对两个对映异构体进行药理、生理、毒理学测试是十分重要的。因此,研究发展低成本、高效率的手性分离与分析技术,尤其是对手性拆分技术的进一步研究具有非常重要的意义。

3.手性药物的拆分方法及分析方法

目前,国内外的单一光学异构体获得方法主要可以分为三大类:从天然产物中提取获得单一光学异构体、合成法以及外消旋体拆分法。由天然产物获得手性化合物,生产过程简单,产品旋光纯度高,但并不是所有手性单一光学异构体在天然资源中均存在,可以说,天然资源中存在的手性单一光学异构体只占整个手性研究领域的很小一部分,远远不能满足人类的需要。合成法主要有手性源合成法和不对称合成法。手性源合成法由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大的困难,而且合成路线步骤繁多也使得最终产物成本十分高昂。不对称合成法有化学不对称合成及生物不对称合成。化学不对称合成高光学纯度收率反应仍然有限,且所得产物的旋光纯度也不够高。生物不对称合成具有很高的对映选择性,反应介质通常为稀缓冲水溶液,反应条件温和,但对底物的要求高,反应慢,产物的分离困难,因而在应用上也受到一定的限制。通过外消旋体的拆分来制备单一光学异构体是目前获得手性化合物最常用的方法,并且在经济成本上往往是较低的一种。据统计,大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物的拆分得到的。外消旋体拆分技术主要包括:结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、酶拆分法、膜拆分法、色谱拆分法等。

手性化合物的分析方法主要有:高效液相色谱法、气相色谱法、薄层色谱法及毛细管电泳法等。毛细管电泳法由于稳定性较差,重现性不好,目前主要局限于生物大分子分析;薄层色谱法用于手性分析的研究虽有报道,但实际用于对映体定量分析很少;气相色谱法是常用的手性分析方法,但还是局限于沸点低、稳定性好的手性化合物;高效液相色谱法是目前手性分析最主要的分析方法,尤其适合药物对映体的分析,重现性较好,适用范围较广,它包括手性固定相法、手性流动相添加剂法和手性衍生试剂法等。手性固定相高效液相色谱法分析药物对映体的研究受到人们的高度重视。

4.综述

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