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1、索拉非尼的简介[1]
索拉非尼是一种二芳基缩脲，化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式：C21H16ClF3N4O3，分子量464.8g/mol。
临床上使用的是甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate，1)，化学名为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐，分子式：C21H16ClF3N4O3C7H8O3S，分子量637.0。对甲苯磺酸索拉非尼是类白色无味固体，有良好热稳定性，不易吸潮，水溶性低，微溶于甲醇。对甲苯磺酸盐可以增加药物的稳定性，从而有效到达作用部位，增加药物的摄入途径。
其结构式如图1所示。
索拉非尼(sorafenib，商品名：多吉美)是德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种多靶点抗肿瘤新药。该药具有双重的抗肿瘤作用，一是可以通过抑制Raf-MEK-ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，还可以通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长[2]。
索拉非尼于2005年12月获美国FDA快速批准了作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，是10年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。[3]在2005年12月20日，对甲苯磺酸索拉非尼经美国FDA批准上市，商品名为Nexavar（多吉美），用于晚期肾细胞癌治疗。2006年6月，索拉非尼用于治疗转移性肝癌适应症又获得美国FDA快速审批资格。2007年8月27日，拜耳公司完成索拉非尼治疗不能切除的肝细胞癌的Ⅲ期临床实验，实验数据表明，与安慰剂组相比，索拉非尼能明显延长患者的生存时间。故美国FDA在2007年11月16日又批准其可以用于不能切除的肝细胞癌治疗。2008年索拉非尼在中国上市，用于肝癌的治疗。[4]临床研究结果表明，索拉非尼对黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤亦有潜在的抗肿瘤效应，其用于转移性黑素瘤、皮肤癌、非小细胞肺癌的临床试验亦在进行中。
2、索拉非尼的作用机制[5]
丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)丝裂原活化蛋白激酶的激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinase，MEK)胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regu-latedkinase，ERK)信号通路是调节肿瘤细胞和血管生成的重要组成部分，能被活化的癌基因Ras、B-Raf或上调的生长因子受体等激活。索拉非尼是一个双通道、多靶点的多激酶抑制剂，该药一方面靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，通过抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT3，以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生;另一方面，其通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成。索拉非尼不仅能阻断VEGF通路，还可阻断Raf通路，因此可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。这种独特的作用机制使索拉非尼可选择性抑制肿瘤细胞生长，而不会影响正常细胞。临床前研究[6]发现索拉非尼对许多肿瘤都有抑制作用，如乳腺癌MDA-MB-231、黑色素瘤LOX、胰腺癌BxPC3、结肠癌HCT116、DLD-1以Colo．205等。
3、药理作用[7]
索拉非尼为多种激酶抑制剂，体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAFBRAFV600EBRAFc-KitFLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为酪氨酸激酶[8]，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。
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