MAH 新业态下跨区域委托生产的监管策略研究文献综述

 2022-12-24 12:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究背景：随着我国药品监管制度改革的深入，2016 年06 月标志性文件《药品上市许可持有人制度试点方案》正式出台，此方案将药品的“生产许可”与“上市许可”相分离，允许纳入试点区域的药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，成为上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH），并可以委托试点行政区域内的具备资质和能力的药品生产企业生产药品。该制度给予研发机构和研发者更多红利，有利于推动我国药品行业生产资源的利用和整合、激励创新，对加速药品成功上市也具有重要作用。2019年8月新修订的《药品管理法》确定了MAH制度在全国范围内的建立。这也就意味着行业内的委托生产行为会增加，且相较于我国还未实施该制度时的委托生产，MAH制度下的委托生产会更加复杂，对监管提出了更高的要求。

据此前试点地区申报的情况来看，跨地区委托生产占所有类型委托生产不小的比例，所以处理好跨地区委托生产的监管问题成为了MAH制度全面推广的重点，探索跨区域监管势在必行。

  1. 研究意义与目的：首先，虽然在2016 年就出台了MAH制度的试点方案，但在正式向全国推广并写入药品行业具有最高法律效力的《药品管理法》中是在2019年8月，目前关于该制度改革的许多后续指导文件尚未出台，对MAH制度下委托生产的监管仍处于摸索阶段，因此尚有许多值得探索的点；其次，在实践操作过程中，跨地区监管一直以来都是各个行业管理的难点，对法律法规的不同解读会导致不同地区相关部门在监管时的实际操作有所出入，两地很难实现监管的完美配合。而随着中国医药产业的发展，重新整合闲置生产资源，减少生产线的重复建设是大势所趋。所以监管部门更应该探索如何做好跨区域的监管工作，以促进我国医药产业的发展。本文将探讨在MAH制度全面实施的背景下，企业在跨区域委托生产中可能遇到的问题，以及国家如何通过调整监管方法来更好地规范企业的委托生产行为，降低跨地区委托生产的风险，同时提高监管效率和监管质量，并最大程度地发挥该制度赋予我国医药行业的优势，在考虑可操作性的前提下提出具有现实价值的建议。
  2. 研究手段：通过分析MAH制度在我国的建立对药品委托生产的影响为切入点，从政府的监管角度出发，梳理我国此前试点时期的经验和问题，归纳专家学者的研究成果和建议，并查阅国内外关于药品委托生产相关的论文、报道、期刊等文献，借鉴发达国家的管理模式、经验，总结发展规律，从中得到启示，对我国上市许可人制度下药品跨地区委托生产的监管策略进行探讨，针对性地提出建议。
  3. 监管现状和主要观点：
  4. 国外监管现状：在美国，药品委托生产属于市场主体之间的商业行为，对于药品的委托加工范围、委托双方主体资格、委托生产关系的确立，政府监管机构不得过于干预,也无须事前获得药品监管部门的许可。为了降低药品委托生产带来的风险，美国联邦食品药品管理局建议委托方和受托方，通过签订独立于药品委托生产合同的质量协议，明确界定各方质量部门的责任以及药品委托生产过程中的变更控制体系。同时FDA推荐企业参照ICH针对委托生产的指南（Q7/Q9/Q10）中所提建议进行委托生产并给出了质量协议样本。FDA将受托方视为委托方自身生产设施的延伸，因此要求将受托方的质量控制体系考虑进入药品上市许可持有人的质量管理控制体系当中去。美国在委托生产的监管当中，强调发挥委托方的作用,由委托方事先审查和评估受托方的厂房，设施，设备，人员等,然后再由监管部门予以核实。FDA可以要求药品上市许可持有人对违反CGMP的行为负责,也可以要求持有人对未履行监督职责的不作为行为负责。让委托方在药品委托生产质量治理中发挥主导作用，有助于实现药品监管的社会共治，节约监管资源，更好地完善责任体系。
  5. 国内监管现状：在药品上市许可持有人制度在我国开始试点以前，委托生产的行为就已存在，国家药品监管部门还出台了《药品委托生产监督管理规定》，规定药品生产企业在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，可以将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产。当委托方和受托方不在同一管辖区域时，委托方应先将申请表连同申报材料交由受托方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局审查，经审查同意后再向所在委托方所在地药品监督管理局提出申请。生产现场检查由委托方所在地的药品监督管理局联合受托方所在地的管理局组织开展，检查组成员要包括双方所在地的监督管理局派出的检查人员。在对受托方企业进行日常监督管检查时，委托方所在地的监督管理局可以联合受托方所在地的监督管理局组织对受托方受托生产情况进行延伸检查。

在MAH制度下，委托生产的条件与MAH 制度实施之前相比发生了较大的变化。杨睿雅等归纳了MAH制度下的委托生产与国家此前的委托生产之间的区别，包括：委托方扩大到了非生产企业，由此导致了委托方能力的变化。药品生产企业之间的委托生产，其主要优势在于容易实现对委托生产的质量管理，而非生产企业在对受托方的选择上以及对于生产过程的监督上存在能力不足的风险。此外，MAH制度实施后的委托生产还存在衔接阶段的变化，在 MAH 制度推行之前，委托生产只涉及生产阶段内的衔接与过渡，而在 MAH制度下，对于无生产能力的持有人，委托生产涉及的是药品研发与生产两个不同阶段的衔接。药品委托生产的监管面临着新的挑战。在MAH制度下，委托生产可以说是全面放开，这也导致委托生产行为快速增加，跨地区的委托生产行为必然也会越来越多。

2017年8月，国家食品药品监督管理总局（现国家药品监督管理局）印发了《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号），要求建立完善跨区域监管的监督检查责任体系和质量保障体系，表明在第一年的试点工作中，跨地区委托生产易出现的问题已经凸显出来。该通知还要求各试点区域药品监管部门处理好跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等事宜。要求委托方所在地的药品监管部门联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。为此，江苏、浙江和上海三地还联合起草了《江浙沪药品上市许可持有人跨省委托监管规定( 试行)》，以加强药品跨省委托延伸监管协作，携手共建江浙沪药品监管区域协作体系。但除此之外，其余省份很少有跨省合作的趋势。在试点过程中，各地对国家政策的理解存在着偏差，同时两地政策衔接也存在问题，由此可能会导致两地在合作监管过程中出现一定的分歧。对于企业而言，这样的分歧则会加大企业申请过程中的困难程度，不利于MAH制度的实施。但总的来说，国家监管部门已经注意到了促进跨地区监管策略研究的必要性，不论是完善相关制度还是出台配套措施和解释性文件都只是一个时间问题。

从试点情况来看，业界对MAH制度的好评度和接受度较高，但在前两年的试点工作中，根据罗雅双等所做的上海市药品生产企业视角下 MAH 制度相关调查，我国MAH制度政策主要存在着质量保证、责任分摊、保险机制、异地监管这4个方面的问题。调研结果显示，被调查的生产企业更加重视保险机制和异地监管这两方面问题，其中保险机制占 96.1％，异地监管占90.0％。上海药品审评核查中心药品检察部负责人颛孙燕在《药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策略探讨》一文中药品委托生产的异地监管提出以下建议 ：①两地或区域省级药品监管机构之间应建立联合监管的工作机制，统一协调跨省监管及延伸检查工作 ；②建立可操作的跨省委托监督管理规定和延伸监管检查办法，确定以品种为主线开展监管检查的原则，落实属地监管责任，保证监管无缝衔接 ；③建立延伸检查的药品检查员数据库，经资格认可的药品 GMP 检查员参加延伸监管检查，统一检查标准 ；④建立可两地或区域共享的药品检查信息数据库，为两地药品监管部门提供参考。丁静和王广平在《MAH制度实施中跨省监管协调机制探索》一文中对MAH制度跨省监管中的职权划分、资源配置和区域协调等方面进行分析，提出了 MAH 新业态跨省监管协调机制的构建路径，其中包括落实企业主体责任、引导药品不良反应监测制度和构建区域间协作体系。

以上的国外监管方法和国内的研究为药品跨区域委托生产的监管提供了参考意见，也为本文的写作提供了基础资料。

  1. 主要参考文献目录：

[1]白庚亮,姚松梅,杨勇. 江苏省药品上市许可持有人制度试点现状分析及政策建议[J]. 中国新药杂志, 2019, 28(22): 2687-2692.

[2]丁静,王广平. MAH制度实施中跨省监管协调机制探索[J]. 中国新药杂志, 2019, 28(12): 1423-1427.

[3]颛孙燕. 药品上市许可持有人制度下委托生产的监管策略探讨[J]. 上海医药, 2018, 39(13): 48-51.

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