BODIPY光敏剂用于肿瘤的光动力治疗
摘要：近年来光动力治疗作为一种新兴的局部肿瘤治疗方法，逐渐走入人们的视野。对于光敏剂的研究越来越深入，目前为止已经开发了多种有机光敏剂，包括硼二吡咯亚甲基（BODIPY）、酞菁和卟啉等。本文综述了以BODIPY类光敏剂为主的研究现状。
关键词：肿瘤治疗；BODIPY；光动力治疗；结构修饰
引言
恶性肿瘤已成为危害中国居民健康的主要原因。根据GLOBOCAN2018显示，全球恶性肿瘤新发病例约1808万例，死亡病例约956万例，中国分别约占23.7%和30%[1]，发病率和死亡率均高于全球平均水平。由于人口老龄化、工业化、城市化进程的加剧，生活方式的改变等原因，中国癌症负担仍会增加[2]。
恶性肿瘤已成为我国居民的第1位死亡原因，疾病负担沉重[3]。肿瘤已经是健康生活无法逃避的话题。如今肿瘤的治疗，研究与防控已经成为现代医学的最重要的研究方向。随着经济的快速发展，人口素质不断的提升，对于科研医疗水平的先进程度，也是一个国家的实力体现。然后对于癌症这一日益上升的影响健康的重大疾病，科研工作者们付出了巨大的精力和代价，在迈向解决这一难题的路上从未止步。传统的恶性肿瘤的治疗方式包括外科手术治疗、放射治疗和化学治疗。
然而，这些肿瘤的治疗手段都存它们的弊端，比如，手术治疗是一种侵入性手术切除实体肿瘤的治疗技术。放射疗法是对局部位置照射来治疗肿瘤的方法。上述两种肿瘤治疗手段一般用于肉眼可见的肿瘤治疗。然而，当肿瘤肉眼可见以后，肿瘤已经到了晚期。化学疗法是一种利用化学药物来抑制肿瘤细胞生长、增殖，从而达到治疗肿瘤的手段。然而，化学药物不能有效的对正常细胞和癌细胞进行区分，因而使得药物对正常细胞的生长和增值带来负面的影响。综上所述，以上三种传统的肿瘤疗法方法存在以下局限性：（1）手术疗法伴随着极大的痛苦，同时又无法保证彻底治愈肿瘤，甚至会带来其它严重的副作用。（2）放射疗法在杀死癌细胞的同时，也会杀伤正常细胞，对机体产生很大的伤害。（3）化学疗法的副作用比较大，癌细胞容易变异和转移，也容易对药物产生抗药性。因而肿瘤容易复发难以彻底治愈。
异于上述治疗方式，光动力治疗（PDT）是一种临床批准的新兴的局部治疗方法，近些年来逐渐走入人们的视野。它独有的选择性可以对肿瘤部位而非正常组织造成杀伤，该方法包括注射光敏剂，待光敏剂被摄取进入肿瘤部位后，然后用特定吸收波长的激光对病灶部位进行照射，在氧气存在的情况下，产生活性氧物质（ROS）杀伤肿瘤细胞[4]，导致肿瘤细胞的死亡，微血管损伤和局部炎症的诱导反应。临床研究显示由于PDT的自身的特点和选择性，同时对于正常组织并没有很显著的毒性，从而可以有效的提高患者对于药物的适应性，显著提高患者的生活质量。PDT 主要用于治疗浅表性肿瘤患者，特别是早期肿瘤患者。PDT与传统的治疗方法相比具有许多独特的优点，包括精确的时空控制、选择性治疗、最小的副作用和可忽略的耐药性。
到目前为止，已经广泛开发了几种有机光敏剂，包括硼二吡咯亚甲基（BODIPY）、酞菁和卟啉，它们通过重原子效应、自旋转换、电荷复合、激子耦合、抑制光诱导电子转移，以及pH可激活的二甲氨基苯基的功能性取代，线粒体靶向三苯基溴化膦，或抗血管生成乙酰唑胺部分[5]。此外，诸如胶束、囊泡、氧化石墨烯、介孔二氧化硅纳米颗粒和金属-有机框架等多功能药物载体经常被用于通过增强单线态氧生成、自供氧、提高抗光漂白性或更好的肿瘤积聚来提高其抗癌效率。不幸的是，这些光敏剂常常由于光照射后残留的肿瘤细胞而受到有限的肿瘤抑制或不可避免的肿瘤再生，这通常是由于它们的一些缺点，包括可见光区域的浅光穿透深度（通常小于650 nm）、绝对氧依赖性、以及，细胞质药物转运不足，单线态氧介导的细胞凋亡对细胞损伤不足。因此，具有明显红移吸收的高效光敏剂是实现肿瘤光消融的理想选择[5b]。
BODIPY光敏剂的研究现状
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- BODIPY 的修饰
BODIPY染料由Treibs和Kreuzer在1968年首次发现，其核心结构如图2.1所示，是一类具有高摩尔消光系数和高荧光量子产率的有机小分子[6]。BODIPY性质稳定，已广泛用于标记蛋白质和DNA。但是这些化合物的荧光发射峰大多小于600 nm，为了更有效地用于生物成像和肿瘤治疗，通常在8位，2、6位，3、5位进行修饰使BODIPY功能化。
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