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摘要JAK（Janus kinase）激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，通过与信号转导及转录激活蛋白(STAT) 之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用，参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等许多重要生物学过程。
许多小分子泛JAK抑制剂已被监管机构批准或处于临床研究的不同阶段[2]。
在最近研究中发现JAK家族中的特异性催化失活假激酶结构域（JH2）可以为选择性的TYK2抑制发现提供理想的变构位点，Wrobleski，Moslin等，来自Bristol-Myers Squibb（BMS）的研究人员现已发现有化合物可高选择性抑制TYK2，已针对银屑病进行III期临床试验的首个靶向JH2的变构TYK2抑制剂候选药物[4,5]，TYK2抑制剂的研究非常具有应用意义。
1、 酪氨酸激酶2（TYK2）靶点研究酪氨酸激酶2（TYK2）是JAK激酶家族中的一员,它调节白细胞介素-23（IL-23），IL-12和I型干扰素（IFN）受体下游的信号转导通路。
我们可以通过阻止它的假激酶结构域（JH2结构域）与激酶结构域（JH1）之间的自我抑制性相互作用来抑制受体介导的TYK2活化，导致下游信号转导和STAT依赖性基因转录的阻断，来抑制自身免疫疾病和慢性炎症性疾病。
TYK2已经成为免疫疾病治疗的热门靶点 ，大量证据支持TYK2的选择性失活可能是一种新型的有前途的治疗策略，具有最佳的安全性平衡，可用于治疗人类自身免疫性疾病，包括多发性硬化症，克罗恩病，牛皮癣等[3]。
此前，周蕾等人的研究表明，TYK2的表达与乳腺癌、类风湿性关节炎和麻风免疫也有密切关系[21-24]。
2、 TYK2抑制剂的设计合成及构效关系研究2.1 JAK族其他抑制剂2.2.1 Tofacitinib （1）是JAK1，JAK2，JAK3的泛JAK抑制剂，在较小程度上抑制TYK2，它已成为第一种经批准可用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）的口服小分子激酶抑制剂2012年。
在银屑病（PSO），银屑病关节炎（PsA）和溃疡性结肠炎（UC）的晚期III期临床试验中也有一项获得了疗效，并且最近获得了FDA批准用于治疗活动性PsA和中度至重度积极的UC。
但由于临床疗效和长期安全性问题，FDA在2015年拒绝批准1用于治疗PSO。
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