XBDP缓释片体内药动学研究文献综述

 2022-12-26 03:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 选题的目的和意义：XBDP 作为首个二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由德国拜耳公司于1969年首次合成并成功上市, 目前是用于口服治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。其普通短效 (4~8h) 制剂给药频繁，个体差异性及血药浓度波动大，大剂量使用时可产生心律失常，增加心脏猝死的危险性[1]；而长效缓控释制剂给药频次每日1~2次，药效平稳，可有效减轻上述不良反应的发生，用药安全性和依从性更好[2]。本选题的目的在于以XBDP包芯片（Adalat CR-20mg）为参比制剂，自制骨架缓释片为受试制剂，进行双周期双交叉Beagle犬体内药物动力学研究，考察药动学参数并分析血药浓度，评价两者的生物等效性。旨在质量和疗效上与参比制剂能够一致，在临床上与参比制剂可以相互替代，这样有利于节约社会的医药费用。
  2. 国内外研究现状：XBDP是钙拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代 首次开发上市，经多年的临床应用和深入研究，确立了在近代心血管疾病治疗领域中的重 要地位，成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。但进人80年代末和90年 代以来，经医疗实践证实：XBDP普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统 ， 不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有这些不良 作用，使用更为安全。因此，XBDP普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝 苯地平的长效缓、控释制剂产品。这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工艺，在 体内药物缓慢地释放，血药浓度维持平衡，峰谷现象减小，副作用减轻，药效显著延长，每日仅服用一次，故患者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了XBDP优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点[3]。在结论:该方法选择性强,灵敏度高,操作简便,适用于临床血药浓度监测及药动学的研究[4]的实验中，研究人员通过建立XBDP原料药粒径测定方法,研究不同粒径XBDP原料药对其缓释片（I）体外溶出行为的影响，得到了原料药微粉化技术可显著提高XBDP缓释片的体外溶出度,但粒度过细会影响XBDP缓释片的缓释效果。为获得与原研品生物等效的制剂,XBDP原料药应控制15mu;mle;Dv90le;45mu;m的结论。在XBDP缓释微丸在Beagle犬体内的药动学及生物等效性[5]的实验中，研究人员将６只Beagle犬随机分为２组，采用自身交叉单剂量口服XBDP缓释微丸和上市产品XBDP缓释胶囊（coracenreg;）的药动学参数和生物等效性进行研究。结果XBDP缓释微丸主要药动学参数差异均无统计学意义（Ｐ＞0.05），两制剂生物等效。得到了XBDP微丸缓释效果良好，与上市产品coracenreg;生物等效的结论。而在基于粉末直接压片工艺的XBDP缓释片:制备、体外释放度及比格犬体内药动学评价[6]的试验中，研究人员选用粉末直接压片工艺 ,以羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备日服 1次的XBDP缓释片，建立24 h的释放度测定方法并进行XBDP缓释片的体外评价；应用液相色谱-质谱联用技术研究缓释片在比格犬体内药代动力学,与市售参比制剂对比并计算相对生物利用度。结果显示受试制剂和参比制剂有相似的药代动力学参数，相对生物利用度为 (100.9 plusmn;12.4)%；药物体外累积释放百分数与体内吸收百分数有较好的相关性，r=0.9625。得到了按该工艺制得的XBDP缓释片可以达到缓释24h要求的结论。在高效液相色谱-质谱法测定人血浆中XBDP的浓度[7]的实验中，研究人员采用HPLC-MS法,以地西泮为内标物,选择正离子检测的电喷雾离子化源,以乙腈-水(60∶40)为流动相,测定XBDP的浓度,计算药动学参数。得到了该方法选择性强,灵敏度高,操作简便,适用于临床血药浓度监测及药动学的研究的结论。
  3. 选题研究的内容：在对XBDP进行处方前研究，通过单因素实验，筛选处方与制备工艺的基础上。建立XBDP Beagle 犬体内分析方法并完成方法验证，以XBDP包芯片（Adalat CR-20mg）为参比制剂，自制的骨架缓释片为受试制剂，进行双周期双交叉 Beagle 犬体内药物动力学研究，考察药动学参数并分析血药浓度，评价两者的是否生物等效。若不等效，通过测得的药动学数据对缓释骨架片的处方组成及工艺进行优化，通过单因素实验，筛选处方与制备工艺，以pH6.80 0.5%SDS-50rpm释放条件考察药物体外释药行为。再以XBDP包芯片（Adalat CR-20mg）为参比制剂，自制的骨架缓释片为受试制剂，进行双周期双交叉 Beagle 犬体内药物动力学研究，考察药动学参数并分析血药浓度，评价两者的体内外相关性，是否生物等效。
  4. 研究方法和要解决的问题：①研究方法：应用液相色谱-质谱联用技术（DIONEX UltiMate 3000超高效液相色谱仪-Thermo TSQ QUANTUM ULTRA质谱仪），通过确定给药方案、体内分析方法、数据处理方法研究缓释片在比格犬体内药代动力学,与市售参比制剂对比并计算相对生物利用度。②需要解决的问题：如何建立合适的体内分析方法（液相方法和血浆样品处理方法等），从而得到科学有效的数据于参比制剂进行对比。若与参比制剂相比生物不等效，如何进行下一步处方和工艺优化等。
  5. 研究的进度安排：①2019.03.01~2019.03.07：确定论文方向，书写开题报告②2019.03.08~2019.03.12：实验准备工作，搜集相关资料③2019.03.13~2019.05.13：开展实验④2019.05.14~2019.05.18：书写论文初稿⑤2019.05.19~2019.05.27：查重并修改，完成终稿上传。

参考文献

  1. Witkowska M, Tracz W, Kubler G, et al.Comparative study to assess the efficacy and adverse effects of amlodipine and nifedipine retard in patients with stable exertional angina and hypertensio[J].Przeglad lekarski, 1997, 54 (5) :324-328.
  2. Sawada T, Kondo H, Nakashima H, et al.Time-release compression-coated core tablet containing nifedipine for chronopharmacotherapy[J].Int J Pharm, 2004, 280 (1) :103-111.
  3. 肖亚宝,文君,李汉蕴.XBDP缓释制剂的研究进展[J].中国现代应用药学,2001,18(S1):142-144.
  4. 刘洁,方晶,廟宇阳,沈玥,练思浩,王燕.XBDP不同粒度对其缓释片剂质量的影响[J].中国药师,2018,21(06):1108-1111.

[5]肖正林,丁劲松.XBDP缓释微丸在Beagle犬体内的药动学及生物等效性[J].西北药学杂志,2018,33(01):67-71.

[6]张信中,吴娟,张洪.基于粉末直接压片工艺的XBDP缓释片:制备、体外释放度及比格犬体内药动学评价[J].国际药学研究杂志,2009,36(03):210-213.

[7]马爱玲,廉建伟,毕开顺,陈晓辉.高效液相色谱-质谱法测定人血浆中XBDP的浓度[J].中国医院药学杂志,2008,28(24):2103-2105.

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