纤维素纳米晶基近红外荧光探针的制备及生物成像性能文献综述

 2022-03-07 11:03

纤维素纳米晶基近红外荧光探针的制备及生物成像性能

  1. 引言

随着时代的进步和科学技术的发展，生物成像技术越来越多的应用至医学及其子产业领域，成为重要治疗工具。研究人员和临床医生以生物成像技术展现生物实体的各种可视化信息，进行更精确和有效的疾病诊断[1]。光学成像技术作为生物成像重要的分支领域之一，以光-物质相互作用(如吸收、反射、散射和荧光) 为机理，通过获取空间、时间、光谱等信息实现成像，具有能耗低、操作便捷及敏感性高等独特优势[2]。目前的光学成像技术主要包括荧光成像、透射成像、暗场散射成像[3]和激光共聚焦扫描成像[4]等。

在荧光成像技术和生物传感系统的开发中，荧光探针是一种极好的生物分子传感器,对复杂生物系统中的目标物具有理想的选择识别性 [5]。与传统荧光区（可见光区（400-700 nm）和近红外一区(700-900nm)）相比，生物活体组织对近红外II区荧光（1000-1700 nm）的吸收和散射显著降低，因而近红外II区荧光具有更高的组织穿透深度和空间分辨率, 并且由于其自身的低组织散射及低自体荧光干扰的特性，渐渐受到了科研工作者的广泛关注，被视为最具潜力的下一代活体荧光影像技术[6,7]。到目前为止，已开发出多种多样的近红外二区荧光材料,如单壁碳纳米管(SWCNTs)、稀土纳米材料、有机荧光材料等 [8]。

即使NIR-Ⅱ荧光探针具有上述优异的特性，随着该技术不断的发掘，部分荧光探针往往会产生严重的光漂白、窄的激发范围和较浅的组织穿透等缺陷。而量子点（QDs）的出现恰恰弥补了这些缺陷[9]。与传统荧光标记物相比，QDs具有荧光强度高，光稳定性好和尺寸可调等独特优点，此外，具有可调的多色发射性的QDs有着多功能靶向标记的潜在应用空间[10] 。然而，由于QDs大多数存在毒性的问题，使得其在生物医学领域的应用中受到一定的限制。硫化银量子点（Ag2S QDs）因为在生物体内具有较低的溶解性，因而具有较好的相容性、稳定性和低毒性等特点，将在生物成像、检测、诊断特别是光学成像中具有很好的应用前景[11]。在Ag2S QDs的分析应用方面，利用其优越的近红外（NIR）荧光性质开展生物体内小分子物质或者癌症标记物的成像分析及检测具有广阔空间[10]。但是Ag2S QDs的应用仍然面临着一些问题,如荧光量子产率低、合成工艺繁琐、在酸性条件下稳定性差等，同时在生物体内趋向于絮聚等一系列问题[12]。

2. 硫化银量子点的合成

QDs 作为一种半导体荧光纳米探针，具有良好的光学和化学稳定性，发射波长窄且可调谐，双光子吸收截面较高，具多色性等荧光成像特点，而其能够交联分子的特点更使其具有可以载药或携带其他靶向分子的潜质[13]。通常的QDs中含有如Cd2 、Hg2 和Pb2 等有毒离子，这些有毒离子不仅会对生物造成危害，还会对环境造成潜在威胁,故研究人员越来越多地致力于开发无Cd、Pb、和Hg的QDs，并用于生物应用[14,15]。所以，研究一种具有良好生物相容性、低毒性和环境友好型的纳米标记材料就具有非常重要的意义。基于Ag的QDs由于具有较低的毒性，在生物体系中有更好的应用前景。其中，NIR-ⅡAg2S QDs具有良好的光稳定性，低毒，近红外可调发射，表面易于偶联功能化等性质[16]，基于此可以利用Ag2S QDs制备灵敏度高和特异性强的荧光探针[17]。近年来，科研人员通过改变表面配体、硫源、银源以及反应条件等不断改进合成方法，以提高Ag2S QDs的荧光效率及光学稳定性，目前Ag2S QDs的制备方法主要有水相合成法、有机相合成法、离子交换法和生物合成法等[18]。

2.1 水相合成

水相合成量子点水相合成法是目前制备Ag2S QDs的主要途径，其步骤简单、重现性好、表面电荷和性质可控，且易引入各种官能团分子，近年来受到科研工作者广泛关注[19]。水相合成Ag2S QDs使用的主要配体分子为含有巯基的小分子（例如巯基丙酸[20]（MPA），谷膀甘肽[19]（GSH）和大分子物质牛血清蛋白[21]（BSA）等）。例如，Jiang等[20]选择硝酸银作为银源，MPA作为硫源，在水相中通过优化投料比、pH、反应时间等实验条件，得到了NIR Ag2S QDs，并且对其光学性质和细胞毒性进行了探讨，得出方法具有低温、环境友好等特点。同时，制备的Ag2S QDs具有良好的光稳定性和低的细胞毒性，为后续构建生物传感或成像体系奠定了基础。相类似的有Yang等[21]人用BSA作为稳定剂，AgNO3和Na2S分别作为Ag源和S源, 室温下合成了尺寸在1.6-5 nm之间的NIR Ag2S QDs，发射光位置可从1050到1294nm，量子产率最高为1.8%。这些以生物大分子为配体稳定剂的NIR Ag2S QDs，具有更好的生物相容性。还原性 GSH 也是水相量子点合成中比较常用的一种配体分子。例如Lin 等［22］通过 S-N2H4 ·H2O 作硫源，与 Ag 在 GSH 的保护下室温就制得 624 nm 到 724 nm 光谱可调的水相 Ag2 S QDs，研究得出GSH的C链更长，官能团更多，使得 GSH 修饰的 QDs 在生理盐水中比 MPA 修饰的更稳定，生物相容性更好。

但是由于QDs的水相合成受限于水的沸点太低，于是QDs的合成逐渐转入具有高沸点的有机溶剂中[23]。但如何于水相中,在温和的条件下,采用简单的方法制备出量子产率高、稳定性好、发射波长可调、生物相容性好的NIR Ag2S QDs是一个亟待解决的问题。

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