大品种降压药氨氯地平的合成工艺研究文献综述

 2021-10-11 07:10

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文献综述

1.1前言

苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate,1),化学名为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯苯磺酸盐,商品名络活喜,是由美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于高血压和心绞痛的治疗,于1990年首先在英国上市,第二年就创下了7800万美元的销售额,随后连年递增,成为钙离子拮抗剂中销售排名最前的产品。(图1)[1]

图1氨氯地平分子结构式

1.2合成方法简介

在氨氯地平的合成过程中,关键步骤是二氢吡啶环的成环反应。目前的合成工艺中主要通过Hantzsch反应或M-ichael反应实现(如图2)。[1-4]

通过Hantzsch反应成环,该反应分为两个过程,邻氯苯甲醛的醛基首先与B-二羰基化合物反应,脱水生成双键得到缩合产物。氨基巴豆酸甲酯的活泼氢与缩合产物双键进行加成反应,随后氨基再与羰基进一步脱水,环合生成二氢吡啶环化合物。最后进行水解或还原反应将保护基脱去得到目标产物氨氯地平。根据侧链伯胺保护基团的不同,有以下几条合成路线。(路线1-5)

通过Michael反应成环该方法与Hantzsch反应方法相比,特点在于反应过程中,中间体生成后,都以固体的形式从反应体系中析出,从而省去了提纯步骤,可以直接获得高纯度产品。该路线收率较高且操作简单,是一条易于工业化的合成路线。(路线6-8)[2-3,14-15]

路线1特点:以叠氮基作为氨基的潜在官能团,最后通过还原生成氨基,但叠氮化合物性质不稳定且有爆炸危险而不适合于大规模生产,环合收率也较低,该路线的总收率19%。

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