黄体酮温敏凝胶的药动学研究
一、立题依据
黄体酮(Progesterone)是人体一种天然类固醇激素，临床上主要用于治疗先兆性流产、习惯性流产、闭经等。由于肝脏首过效应，黄体酮口服生物利用度lt;gt;，临床以肌注为主，但因黄体酮注射液是油剂，注射后会引起疼痛、局部红肿、硬结等症状。为解决上述问题，近年来开发了黄体酮阴道给药的栓剂和凝胶剂。但这两种剂型仍存在不足，栓剂在阴道内融化后易流出，影响药物疗效。凝胶剂铺展性差，在阴道覆盖面小，患者顺应性差。故本文将黄体酮制备成温敏型原位凝胶，可以克服上述缺陷。
原位凝胶是指以液体状态给药后，能在需要的组织、器官或体腔内发生相变，形成非交联的半固体制剂，其中温敏原位凝胶能在体温作用下由溶液状变为凝胶状。目前，泊洛沙姆407（Poloxamer407，P407）是研究最为深入的制备温敏原位凝胶的高分子辅料。它是由聚氧乙烯（PEO）和聚氧丙烯（PPO）组成的ABA型嵌段共聚物。浓度为20%～30%的泊洛沙姆407水溶液具有受热反向胶凝的性质。其浓度越高，凝胶黏度越大，胶凝温度越低，黏附作用力越强。另外，也可通过加入生物黏附性材料如HPMC、聚卡波非和卡波姆等，以提高温敏凝胶的生物黏附力，延长凝胶在给药部位的滞留时间。
本课题以黄体酮为模型药物，以泊洛沙姆407为温敏凝胶材料，制备温敏原位凝胶，并研究其在家兔体内的药动学。
二、研究手段
1. 温敏型黄体酮原位凝胶的制备：称取处方量的生物黏附材料，缓慢地加入枸橼酸磷酸盐缓冲液（pH4.0，0.1 mol/L）中，再将处方量的泊洛沙姆407加入上述溶液中，4℃冷藏过夜至澄清。再将微粉化的黄体酮加入泊洛沙姆407溶液中，用高速电动匀浆器均质5min，依次加入处方量的甘油、油酸聚乙二醇甘油酯和液体石蜡，混合均匀即得。
2. 药动学实验：取2只雌兔，以阴道给药的方式，给予黄体酮温敏凝胶(剂量90mg/只)，于给药前及给药后0、1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、36、48、72h从耳缘静脉取血1ml，肝素抗凝，10000r/min离心10min后取血浆。
3. HPLC法的建立：参考相关文献，建立HPLC法检测雌兔体内药物浓度。
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