开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1. 课题背景
1.1 前言
肿瘤是世界上死亡率最高的疾病，肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80% [1]。自顺铂在1978年被FDA批准用于肿瘤化疗以来，铂类药物已被广泛应用于临床上多种癌症的一线治疗[2]。顺铂具有高效广谱的抗肿瘤活性，被誉为“抗癌药里的青霉素”，尽管如此，非小细胞肺癌对顺铂具有耐药性，而二价铂类药物引起的不良反应也严重限制了其临床应用及治疗效果[3,4]。因此，开发具有更高抗癌活性、毒副作用小、无交叉耐药性的新型铂类药物具有重要意义。
1.2 铂类药物的作用机制
铂类药物抗肿瘤的作用机制主要包括四个步骤：细胞摄取、水合活化、结合DNA、DNA损伤导致细胞凋亡[5]。由于细胞外的氯离子浓度远大于胞内，顺铂顺浓度梯度被动扩散进入细胞内，顺铂上的氯原子先被水分子取代，带正电的铂水化物可以进入细胞核，然后在DNA分子中鸟嘌呤的6位和7位之间形成交叉联结，或与腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉连接，也可形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能，最终导致细胞凋亡。
1.3 四价铂前药
四价铂是二价铂的氧化态化合物，属于二价铂药物的前药，其分子自身对肿瘤细胞的杀伤能力较低，但在细胞内还原物质的作用下可释放二价铂发挥疗效[6]。四价铂前药不仅保留了传统二价铂药物高效广谱的抗肿瘤活性，而且具备许多独特优势。四价铂配合物呈八面体构型，具有取代动力学惰性，不易与细胞内的谷胱甘肽、蛋白等生物分子发生取代反应，能够相对完整的到达癌细胞内，减少进入肿瘤细胞前的失活，克服二价铂药物的靶前耐药[7]。更重要的是，四价铂配合物易于进行化学修饰，通过在其轴向位置引入功能基团，制备高活性多功能的化合物，达到改善药物亲脂性、提高靶向性、协同增敏等目的，从而提高其抗肿瘤活性[8,9]。
2. 研究的目的和意义
谷胱甘肽（GSH）是细胞质中一种含巯基的三肽，含量可达0.5~10 mM。研究发现，GSH可以与顺铂反应形成多种不同的产物，包括稳定的Pt(GS)2[10]。GSH与铂类药物有很高的反应活性，这是顺铂失活而耐药的主要原因之一。为了解决这一问题，本课题拟使用H2O2将顺铂氧化得到氧化顺铂，再将其与对羧基苯硼酸频哪醇酯通过酯化反应得到GSH响应型四价铂前药，并对其结构进行表征和鉴定。由于苯硼酸酯键的加入，该前药在肿瘤部位释放原型药物顺铂和反应中间体甲基醌（QM），而QM能够结合肿瘤细胞内的GSH，从而减弱肿瘤细胞对顺铂的解毒作用，达到协同治疗的作用。此外，本课题还将检测该GSH响应型四价铂前药对A549细胞的抗增殖活性，探究其作为抗肿瘤药物的潜力。
