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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟解决的问题为在C57BL小鼠上敲低sortilin基因表达，是否影响小鼠抑郁样行为，改善抑郁症状。
建立抑郁模型小鼠：采用慢性社交挫败应激模型，使用大龄CD1大鼠对小鼠进行为抑郁造模 建立sortilin基因敲低小鼠 使用抑郁检测行为学相关实验，检测抑郁样行为。
现在，随着城市生活的节奏不断地加快，人们生活上的压力越来越大，抑郁症发病率逐年递增。目前来说，抑郁症是一种严重危害身心健康的精神类疾病。预计到 2020 年，抑郁症可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。跟据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，抑郁症作为一种慢性的复发的疾病，影响到全球20%的人口[1]。 抑郁症是一种复杂的精神障碍疾病，其核心症状包括情绪低落，快感缺失，烦躁，以及食欲和睡眠异常，严重情况下可以导致患者自杀，同时重度抑郁还伴有注意力不集中，认知功能障碍等症状[2]。 抑郁症的发病与多种因素有关，大脑内神经营养因子、单胺类递质、神经再生等因素与抑郁症的发生和治疗密切相关，同时抑郁症还与遗传和后天环境相关。各因素通过不同的信号通路产生效应，最终导致突触数量和功能的改变，损伤突触可塑性[3]。所以抑制性和兴奋性突触网络失衡也是引起抑郁症的病因之一。 神经元和突触可塑性是构成学习和记忆等复杂活动的基础[4]。突触可塑性的基础功能是对不断变化的环境做出适应性应答[5]。突触可塑性涉及动态和持续性神经环路重组，包括突触连接强度和突触结构和功能变化。长时程增强（long-term potentiation,LTP）和长时程抑制（long-tern depression,LTD），第二信使的激活，基因转录和突触前膜、突触后膜结构改变都可以影响突触可塑性。 增强突触可塑性可以提高神经元对外界环境变化的适应性，减少抑郁样行为，从而起到一定的抗抑郁作用[6]。给予MDD病人NMDA受体拮抗剂氯胺酮治疗后，恢复了PFC突触连接及突触可塑性的提高，起到了快速抗抑郁的效果。提高抑郁症患者的突触可塑性包括提高突触连接或者增加突触棘密度与蛋白是快速抗抑郁的治疗方法[7]。 Sortilin蛋白是Vps10P域受体家族中的一员，是一种分子量为110 kDa的Ⅰ型跨膜蛋白。Sortilin在脑内主要存在于反面高尔基体、细胞膜上。Sortilin可以在细胞内分选脑源性神经营养因子前体（pro-brain-derived neurotrophic factor,proBDNF）将其分泌到细胞外发挥作用或分选到溶酶体降解[8]，proBDNF剪切生成神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）。BDNF可以增加树突棘密度，上调PSD影响突触可塑性[9]。 目前对抑郁症的治疗分为化学药物治疗和中药治疗等。 基于单胺假说的相关抗抑郁药物。根据化学结构的不同，单胺类抗抑郁药分为1）以吗氯贝胺为代表的抗抑郁药，是最早: ① 以吗氯贝胺为代表的抗抑郁药，是最早期发现的抗抑郁药。2）以丙 咪嗪为代表的 TCAs不仅可抑制 5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素突触前膜再摄取，而且具有抗胆碱作用。3）以氟西汀(百忧解)、帕罗西汀为代表的抗抑郁药。4）以文拉法辛、度洛西汀为代表的抗抑郁药，选择性地对与抑郁症相关的 5-HT和NE作用，使突触间隙 5-HT 浓度含量上升，产生抗抑郁效应。 基于谷氨酸假说的相关抗抑郁药物。谷氨酸系统和5-HT系统在抑郁症的病理生理过程中起重要的作用，免疫激活能导致谷氨酸和 5-HT 系统的紊乱，直接影响抑郁症状的产生。美金刚可以阻断NMDA受体，抑制谷氨酸的释放。拉莫三嗪是通过拮抗NMDA受体来抑制谷氨酸的释放，对急性双向抑郁病人有效。依利罗地也具有抗抑郁药物。 中药对抑郁症具有重要意义。虽然化学药物治疗抑郁症疗效明显，但由于化学合成抗抑郁药在长期服用，会出现严重毒副作用。所以作用温和、副作用少的传统中药及其方剂越来越受到人们的关注。例如近年来，研究发现的①贯叶金丝桃: 具疏肝解郁、清热利湿、消肿止痛之功效。从贯叶金丝桃中分离得到的金丝桃素具有通过促进应激抑郁大鼠脑内5-HT、NE的表达治疗抑郁症。②柴胡: 具和解表里、疏肝、升阳等作用。 虽然抑郁症有多种治疗方法及药物治疗选择，但是由于抑郁症发病机制的多因素和复杂性，需要人们更进一步的研究抑郁症的疾病机理和药物治疗。 参考文献： 1.Nestler E J, Barrot M, Dileone R J, et al． Neurobiology of depression[J].Neuron， 2003,34(1) : 13-25. 2.Goeldner C, Ballard T M, Knoflach F, et al. Cognitive impairment in major depression and the mGlu2 receptor as a therapeutic target[J]. Neuropharmacology, 2013, 64(1):337-346. 3.Manji H K , Quiroz J A , Sporn J , et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for Difficult-to-Treat depression[J]. Biological Psychiatry, 2003, 53(8):707-742. 4. Bannerman DM, Sprengel R, Sanderson DJ, et al. Hippocampal synaptic plasticity, spatial memory and anxiety[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2014, 15(3):181-192. 5.Gu Y , Janoschka S , Ge S . Neurogenesis and hippocampal plasticity in adult brain.[J]. Curr Top Behav Neurosci, 2013, 15:31-48. 6.Pittenger C, Duman RS .Stress, depression, and neuroplasticity : a convergence of mechanisms[J]. Neuropsychopharmacology,2008, 33 :88–109. 7.Duman RS, Aghajanian GK. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets[J]. Science, 2012; 338: 68–72. 8.Coutinho MF, Prata MJ, Alves S. Mannose-6-phosphate pathway: a review on its role in lysosomal function and dysfunction[J]. Mol Genet Metab,2012, 105: 542–550. 9.Evans S F , Irmady K , Ostrow K , et al. Neuronal Brain-derived Neurotrophic Factor Is Synthesized in Excess, with Levels Regulated by Sortilin-mediated Trafficking and Lysosomal Degradation[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(34):29556-29567. 10.Lu B, Nagappan G, Lu Y. BDNF and Synaptic Plasticity, Cognitive Function, and Dysfunction[J]. Handb Exp Pharmacol, 2014, 220:223-250. |
