- 文献综述
醌氧化还原酶1（NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1, NQO1）又称D-硫辛酰胺脱氢酶（DT-diaphorase），是一种黄素蛋白酶，其以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅基，以辅酶NAD(P)H为电子供体，通过双电子转移过程将醌代谢为氢醌。双电子还原代谢的过程中并不会产生单电子还原代谢中出现的半醌自由基，从而避免了半醌自由基的产生对正常细胞造成毒性作用。
研究表明，NQO1蛋白、mRNA及酶活力在人肿瘤组织中的水平均远远高于人正常组织。人正常组织中NQO1酶表达并不丰富，且主要分布在表皮细胞及血管内皮细胞，在其他组织如肝脏组织中表达更低。然而在肝癌病人的组织中发现NQO1的mRNA水平比正常组织中高出近50倍。通过酶活性检测分析表明，人肝癌细胞中NQO1酶活力是周边正常组织细胞的80倍，人肺癌细胞中NQO1酶活力更是超出正常组织高达123倍[1]。由于NQO1是肿瘤细胞与正常细胞之间的差异性代谢酶，NQO1可作为抗肿瘤靶点进行研究。
目前已报道的大部分NQO1酶代谢底物的结构类型都为醌类结构，如对醌类底物：丝裂霉素C（Mitomycin C, MMC）、EO9、RH1、链黑霉素(Strepyonigrin, STN)、淡紫醌霉素(Lavendamycin)、脱氧尼博霉素(Deoxynyboquinone, DNQ)（图1A）等。邻醌类底物：beta;-拉帕醌（beta;-Lapachone, beta;-lap）和丹参酮IIA (Tanshinone, TSA) (图1B)，它们都可以对NQO1高表达的细胞株中产生细胞毒作用[2-3]。
图1代表性的NQO1底物结构
然而，具有醌类结构的化合物被认为具有潜在的通过Michael加成与细胞内的亲核物质（如谷胱甘肽）结合的特性，所以被广泛认为具有特异的药物毒性。因此，我们希望寻找到安全高效、结构新颖的非醌类NQO1底物以摆脱醌类NQO1底物潜在的毒性。
在此部分工作开始之前，通过对课题组内部小分子化合物库筛选得到的全新结构的化合物1，其可以在NQO1酶催化下发生氧化还原循环并且是高效的ROS生成剂。它在体外对A549和紫杉醇耐药的A549/Taxol肺癌细胞表现出了显著的抗肿瘤活性，对NQO1低表达的L02人正常肝细胞细胞具有较好的选择性[7]。因此，我们选择该四环化合物1作为苗头化合物，进行结构优化，并进行构效关系讨论，以期发现活性更优，成药性更佳的NQO1酶底物。
图2. 基于筛选得到的苗头化合物1
参考文献：
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