开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
课题背景：
随着广谱抗生素的滥用，催生出大量抗生素耐药菌株，其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ，MRSA）目前已被列为世界三大最难解决的感染性疾患之首。每年因感染MRSA死亡的病人数目在急剧增加，并且超过因感染人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的死亡人数[1]。MRSA 耐药范围广、耐药机制复杂，研究表明，MRSA 除对甲氧西林耐药外，对其他所有与甲氧西林具有相同结构的beta;-内酰胺类药物均有耐药现象[2]。近年来，作为抗菌治疗的最后一道防线——万古霉素也失防了，出现了耐万古霉素金黄色葡萄球菌[3]，这使得临床抗MRSA治疗尤为棘手。因此，寻找新的抗菌药物来治疗MRSA至关重要。
抗菌肽，一种新型的抗菌药物。因其不易产生耐药性，有学者认为抗菌肽可作为传统抗生素的潜在替代品[4]。抗菌肽不仅具备抗菌、抗病毒和抗肿瘤的作用，它还表现出趋化和选择性免疫激活和调节作用。此外，它们能够促进伤口愈合，血管发生和调节细胞凋亡[5][6]。抗菌肽通常由12～50个氨基酸组成，热稳定性好，免疫原性低，多数具有强碱性[7]。抗菌肽一般由一个阳离子基团和具有一定比例的疏水性残基组成，前者能够提升对带负电荷细胞膜的选择，而后者便于与脂肪酰基链的相互作用。抗菌肽主要有三种结构基团：alpha;-螺旋的肽、beta;-折叠肽和扩展肽[8]。目前对于抗菌肽的杀菌机制仍没有统一说法，但是对于同一种抗菌肽，可能通过多种途径发挥杀菌作用。
为寻求高活性、低毒性且易于合成的新型抗MRSA多肽，基于实验室前期抗菌肽结构优化的基础，选取Magainin家族的Magainin II衍生肽MSI-78为模板，对其进行构效优化。衍生肽MSI-78是一种合成的magainin 类抗生素，目前已在美国完成了治疗糖尿病足的III期临床试验，并向FDA提交了新药申请。有文献[9]报道抗菌肽MSI-78对MRSA有抗菌活性，通过对其进行构效优化获得新型抗菌肽MSI-1，本课题研究就是这个新获得的抗菌肽MSI-1对MRSA的抗菌活性。
有研究[10]发现，当金黄色葡萄球菌出现缺少色素或色素减少的突变种时，其抵抗脂肪酸侵害及抗氧化杀伤的能力就迅速减弱，有可能被宿主直接杀死。基因突变及敲出研究表明，4,4rsquo;-脱氢鲨烯合酶（CrtM）和 4,4rsquo; -脱氢鲨烯脱氢酶（CrtN）是金黄色葡萄球菌类胡萝卜素生物合成途径中的关键酶，这两种酶的缺失或失活能够阻断金黄色类胡萝卜素的产生，使金葡菌的致病性大大降低。实验室已有研究发现，构效优化的新型抗菌肽MSI-1与CrtN蛋白具有结合活性。本课题主要研究结构优化的抗菌肽MSI-1抗MRSA的体内外抗菌活性，及其作用机制。MSI-1的抗菌机制研究主要包含对MRSA的膜作用机制及MSI-1对黄色色素合成关键酶之一CrtN蛋白的影响两个方面。
预期实验方法：
- MSI-1的体外活性研究
1.1材料
1.1.1菌株 MRSA临床菌株
1.1.2培养基 营养肉汤培养基，Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基，LB培养基，琼脂条。
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