左旋奥拉西坦注射液大鼠多次静脉给药毒性试验伴随毒代研究文献综述

 2021-09-25 08:09

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1.1奥拉西坦的结构和相关知识 奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)的环状衍生物,仅作用于中枢神经系统,主要分布在大脑皮层、海马,有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复,改善智能障碍患者的记忆和学习功能,而药物本身没有直接的血管活性,也没有中枢兴奋作用,对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用,对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用[1]。

机理研究结果显示,奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成,促进脑代谢,提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用,提高大脑中ATP/ADP的比值,使大脑中蛋白质和核酸的合成增加,是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。

该药于1978年在意大利上市,上市的剂型为片剂,800mg;胶囊,800mg;注射液1g/5ml。

目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市,且所用主要活性成分均为外消旋体,而经研究发现,左旋奥拉西坦与外消旋体比较,具有更好的疗效与更少的毒副作用。

左旋奥拉西坦的分子式:C6H10N2O3分子量:158.16结构式:左旋奥拉西坦((S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奥拉西坦的左旋体,为白色微晶状粉末,熔点135~136℃,旋光度-36.0(C=1.00in water),左旋奥拉西坦的溶解性明显优于混旋体。

1.2 左旋奥拉西坦的药物代谢动力学和药理的相关知识 口服吸收良好, 生物利用度为68 %~ 82 %, 达峰时间1 ~ 2 h(单次800 mg 或2000 mg 口服)[ 2]。

能够穿过血脑屏障, 且在中枢神经系统停留时间较长。

给予大鼠和狗(10 mg/kg 静脉注射或10 、50 、3000 mg/kg 口服)奥拉西坦, 药物广泛分布于脑、肾、肝、肺及皮肤等全身组织, 且能可逆地透过胎盘屏障, 但胎鼠组织药物含量甚微[3]。

多种给药方式(侧脑室、动脉内、口服及皮下给药)给予奥拉西坦, 其在脑内分布量以脑中线结构最高, 其次为海马和皮层, 纹状体和小脑最低, 提示上述结构为奥拉西坦在脑内的主要作用部位[4]。

奥拉西坦绝大多数以未经代谢的原型形式经肾排泄(大鼠、狗10 mg/kg 静脉注射或10 、50 、3000 mg/kg 口服), 血浆半衰期1 ~ 3 h[2]。

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