一、简介
聚合物胶束是由两亲性的嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。当嵌段或接枝共聚物在水中的浓度达到一定程度后，分子中的疏水段和亲水段就会发生微相分离，自动地形成疏水段向内，亲水段向外的具有典型核壳结构的胶束，疏水性药物则依靠与胶束核间疏水嵌段的相互作用而进入胶束内部[1]。聚合物胶束的形状主要分为“星型”和“平头”两大类。星型胶束是指具有小的疏水性内核和大的亲水性外壳的聚合物胶束；平头胶束是指具有大的疏水性内核和小的亲水性外壳的聚合物胶束。自组装形成的载药胶束具有许多优良的性质。例如：疏水内核可以包裹难溶性药物，使难溶性药物增溶；亲水外壳可以提高体系的稳定性，改善药物的体内药动学行为。聚合物胶束还具有肿瘤细胞靶向、改变药物细胞摄取途径以降低P-gp外排以及亚细胞定位等优点。这些优点使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。
- 研究背景
近年来，恶性肿瘤发病率呈逐年上升趋势，已成为严重威胁人类健康的一类疾病。目前临床上治疗恶性肿瘤的主要途径包括化疗、放疗和手术切除疗法，其中化疗应用于肿瘤治疗的全过程，是治疗肿瘤最常用的方式[2]。化疗最主要的给药途径为口服给药和静脉注射给药。然而，目前存在的化疗药物普遍疏水性较强，选择性低，在体内半衰期短，生物利用度低，甚至会出现肿瘤组织对药物产生耐药性的现象[3]。药物的溶解度低，就难于制备合适的制剂，往往需要采取一些增加溶解度的办法。例如，将药物制备成可溶性盐，在药物中加入助溶剂或表面活性剂等。由于成盐往往需要强酸强碱条件，许多药物都不适用；通过与药物形成络合物而增加药物溶解度的助溶剂安全性不易保证；相对而言，相对安全的表面活性剂可以获得，因此，通过表面活性剂胶束增溶往往成为首选[4-5]。鉴于普通表面活性剂胶束的高CMC和可能的毒副作用，人们开始研究两亲嵌段共聚物的胶束载药系统。
一方面，胶束独特的化学结构，可以将药物增溶在内部，既可降低药物的毒副作用，又可提高药物的稳定性，最终达到缓释目的；另一方面，对胶束的表面进行修饰发挥其靶向作用，能够大大提高药效[6]。然而，由于肿瘤细胞的微环境比较复杂，它阻碍了纳米粒子深入穿透和有效接触到肿瘤细胞。研究表明，肿瘤复发不仅与耐药机制有关，还与肿瘤微环境所导致抗癌药物分布不均匀有关。肿瘤细胞快速增殖，压缩血管和淋巴管，造成不规则的血脉分布，使得大多数的纳米聚合物不能均匀分布，而是集中在近血管端，而远血管端药物浓度低（低于细胞致死量），会导致肿瘤细胞消除的不完全，药效降低，出现耐药性。所以，抗癌药物必须能深入穿透肿瘤，以有效浓度到达所有细胞，才能产生临床效果。查阅资料发现，粒径小于50nm的胶束对肿瘤组织的穿透性提高。Pluronic嵌段共聚物一般无毒，无刺激性，在国外已大批量生产，在医药和日用化工等方面有广泛的应用[7]。Pluronic嵌段共聚物胶束尺寸一般为10-100nm，有较低的临界胶束浓度。利用Pluronic F127制备的胶束粒径小，且稳定性好，符合要求。
虽然Pluronic共聚物的胶束化行为及其胶束增溶的研究受到越来越多的关注，但由于它的胶束化本质上比传统的非离子表面活性剂的胶束化行为复杂得多，因而关于Pluronic共聚物胶束化的研究还不是很全面[8]。本课题主要是以Pluronic嵌段共聚物F127为材料包载疏水性药物ASL，达到缓释和提高肿瘤渗透性的目的。
三、研究目的
抗癌药物ASL属难溶性药物，生物利用度低。聚合物胶束可作为难溶性药物的输送系统，包裹ASL，对其增溶。水溶性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）三嵌段共聚物是一类重要的两亲分子，商品名称为Pluronics[9]。合适的Pluronic 嵌段共聚物胶束对稠环芳烃化合物具有相当强的增溶能力[10]，能够将ASL增溶到胶束内部，延长药物在血液中的循环时间及半衰期，控制药物释放增加药物在病灶部位的蓄积，降低毒副作用，提高治疗效果，同时纳米级的粒径也使载药胶束在靶位表现出更好的肿瘤组织的穿透能力。
- 研究内容
制备Pluronic嵌段共聚物胶束，对ASL进行载药，并测定各种表征数据。
五、研究方法
- 制备方法的选择
胶束的制备方法主要有直接溶解法、溶剂挥发法和透析法。药物ASL对于乳腺癌和肺癌有较好的抑制作用，但是静脉注射会出现静脉炎症反应。这是由于ASL在酸性水溶液中有较高的溶解度，而在生理环境中（pH值约7.4）溶解度很低，静脉注射有沉淀物析出[11]。结合药物性质以及实验条件和制备工艺，选择了薄膜水化法。实验时需要保证适宜的温度、搅拌时间和搅拌速度。
