课题名称: 泮托拉唑钠肠溶片处方工艺研究
课题性质 :radic;基础研究 应用课题 设计型 调研综述 理论研究
一、研究背景及文献综述：
质子泵抑制药（PPI）用于治疗酸相关性疾病,是近十几年治疗胃食道逆流症和病理状态下的艾氏综合症侯群应用得最多的基本药物之一[1]。PPI 均为胃粘膜壁细胞上氢-钾-三磷腺苷( H-K-ATP) 酶的抑制药, 基本结构为一个亚砜根接一个苯咪唑和吡啶环。在壁细胞小管中转化为次磺酰胺, 后者与H-K-ATP酶的硫醇基作用,形成酶的抑制复合物而使之失活。因复合物结合紧密,离解慢,可能需要酶的再合成而恢复活性,表明持久的抑制胃酸作用并非依赖于24小时血药浓度的维持[2]。最早上市的质子泵抑制药有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑是第三代质子泵抑制药，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎[3]。泮托拉唑钠肠溶片与泮托拉唑钠胶囊在治疗消化性溃疡方面具有等效性,是一种安全高效的治疗消化性溃疡的药物[4]。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，泮托拉唑具有它自己的优点，在弱酸性的条件下，泮托拉唑比奥美拉唑及兰索拉唑稳定；在代谢过程中泮托拉唑有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱。泮托拉唑只有在胃酸分泌时才能抑制H K -ATP酶。其为一种酸激活的前药, 在ATP酶的作用下才能与游离的巯基基团起作用[5],所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小，不会影响安定的作用时间，与口服避孕药、地高辛、华法林、苯妥英或茶碱也无明显相互作用。泮托拉唑对消化性溃疡治疗效果要优于奥美拉唑, 表现在治疗中症状缓解快, 溃疡愈合率高,且与同类质子泵抑制剂相比价格合理,容易被患者接受,是目前公认治疗消化性溃疡较理想的药物[6]。另外，泮托拉唑不良反应大多较轻微, 发生率约为2.5%。但其见光不稳定，在碱性条件下稳定。泮托拉唑钠有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构,其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时,泮托拉唑钠的化学结构可发生破坏性变化,出现变色和聚合现象。
泮托拉唑钠肠溶片生产工艺为湿法制粒、肠溶薄膜包衣，铝塑包装。其生产工艺对泮托拉唑钠肠溶片的稳定性有较大的影响，尤其是颗粒水分对泮托拉唑钠肠溶片片芯和成品质量的影响[7]。湿法制粒技术在反复研究和实践过程中得到了完善, 但制造工艺相对复杂,步骤较多。首先需要将粉末制成颗粒,改善物料的流动性，然后加入湿黏合剂制软材, 最后将湿颗粒烘干得到干颗粒。湿法制粒过程对于湿、热敏感的药物来说存在稳定性隐患, 另外也增加了投入。更为主要的是, 每增加一个工艺环节, 就要进行相应的纷繁复杂的工艺验证和参数控制, 既增加了产品的成本又降低了产品的质量保证度。与传统的湿法制粒工艺相比, 直接压片工艺不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片，简单、经济,可以显著地降低生产成本，大大提高产品的崩解性和溶出度，工艺适应性强，组合加工改善辅料性质更有利于直接压片工艺的实施[8]。粉末直接压片正日益引起人们的关注，在美国和一些欧洲国家, 直接压片工艺已经被广泛推广和大量应用, 目前至少有50%以上的片剂是采用粉末直接压片工艺生产的。
为了解决湿法制粒水分影响这一问题，人们对泮托拉唑钠肠溶片的生产工艺进行改进，采用更为简单，经济的粉末直接压片工艺，减少了制粒过程，避免与水分的直接接触[9]。但选择直接压片,有其自身的技术特征需要重点理解和掌握, 如粉末的流动性、可压性、稀释潜力、含量均一及润滑敏感性等[10]。粉末直接压片工艺所有辅料必须具有较好的流动性、优良的可压性、较好的润滑性和较大的药物容纳能力, 还必须具有广泛的适应性和较好的重现性[11]。常用于直接压片的辅料品种有：微晶纤维素,预胶化淀粉,乳糖，羧甲基淀粉钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，气相微粉硅胶，多元醇，以及其它的一些辅料如低取代羟丙基纤维素、淀粉、滑石粉一硬脂酸镁混合粉、铝一镁原粉等[12]。进口微晶纤维素的流动性较国产的好，其中Avicel PHl02型微晶纤维素的流动性最好，这对于解决粉末直接压片工艺流动性问题，是一种关键辅料；40～60目范围内的乳糖流动性较好，其流动性大小和粒径有关，粒径越大，流动性越好[13]。在处方筛选过程中，应尽量遵循以下原则：使用疏水性辅料，以减少产品的引湿性与含水量；使用酸性弱的辅料，减少产品中酸对主药的影响；使用可以调节或控制pH值并使pH值稳定在弱碱性范围内的辅料[14]。包衣材料选择HPMC作为隔离层，丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ共同作为肠溶层包衣材料[15]对片芯进行保护。本课题旨在通过查阅文献和不断的实验实践摸索，选择流动性，可压性等都能符合粉末直压要求的辅料，确立和优化泮托拉唑钠肠溶片的处方并进行中试粉末直接压片工艺研究。
二、选题研究的内容：
1、设定初始处方，进行处方研究：设立一个初始处方，进行直压工艺预实验然后选择具体辅料并考察处方中其作为填充剂，崩解剂，润滑剂等的用量以及对隔离衣，肠溶衣包衣增重进行考察。
2、处方优化：确定隔离衣和肠溶衣包衣增重范围，对片芯不同硬度考察
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