开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景:
冠状病毒是一类对人类和家畜有严重危害的微生物。自2019年12月新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在武汉爆发以来，这种全新的病毒以其强传染性和高致死率迅速席卷全球，使冠状病毒的诊断和治疗问题再次受到密切关注。尽管这是一类危害性极大的病毒，但是有效的抗SARS病毒药还不存在，因此对其的进一步研究迫在眉睫。在抗病毒药的开发研究中，病毒关键蛋白的抑制剂是一个很好的研究方向。比如参与冠状病毒复制过程的重要蛋白3CL蛋白酶，可以作为抗冠状病毒药物的关键靶标。对3CL蛋白酶潜在抑制剂的设计和筛选将有望获得一系列抗病毒药物。
- 要解决的问题:
对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性位点进行关键氨基酸分析，并以此为基础进行合理的药物设计，并进行化合物数据虚拟筛选，寻找潜在的抑制剂。
- 研究现状:
- 新型冠状病毒SARS-CoV-2的来源与结构
通过对新型冠状病毒的基因组测序并与其他冠状病毒进行对比得，这是一种新型的人类冠状病毒，蝙蝠可能是该病毒的原始宿主。该病毒在分类学上属于冠状病毒科（coronaviridae)冠状病毒属（coronavirus)中的beta;冠状病毒，具有囊膜和刺突细胞学特性，基因线为线性单股正链RNA( ssRNA)的病毒。
该病毒基因组包含两个位于侧翼的非编码区、由12个开放阅读框组成的一个编码多蛋白长开放阅读框、1个前导序列、9个转录调控序列组成。其排列序列为5rsquo;-复制酶-结构蛋白[S- E -M -N]-3rsquo;，编码产物依次为复制酶、突刺糖蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)、核衣壳(N)及其它假想蛋白。
- 抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的药物研发情况
根据抗SARA-CoV和MERS-CoV药物研发经验，基于作用靶点不同可分为以下几类。
2.1作用于蛋白酶类药物
冠状病毒主要编码两个蛋白水解酶-木瓜样蛋白酶(papain-like protease, PLP)、3C样蛋白酶(3 chymotrypsin-like protease, 3CLpro)又称主蛋白酶(Mpro )，以及依赖RNA的RNA合成酶(RNA-dependent RNA-polimerase, RARP)。这三种蛋白都参与了病毒复制的过程。目前中科院上海药物研究所获得了3CL蛋白酶的高分辨率晶体结构，并进行了初步药物筛选。人民解放军医院苏彦雷等人根据SARS-CoV-2 RNA聚合酶与SARS-CoV RNA聚合酶的高度同源性，利用后者进行同源蛋白建模初步筛选SARS-CoV-2 RNA聚合酶抑制剂。沈阳药科大学陈丽霞教授等同样利用SARS-CoV PLP同源建模SARS-CoV-2 PLP，筛选其潜在抑制剂。
2.2靶向SARS-CoV-2结构蛋白的药物
冠状病毒的四种结构蛋白(S, E, M, N)在病毒的侵入，形态变化和释放过程中起着重要作用。其中S蛋白负责受体的识别，是抑制剂的关键靶点。S蛋白分为S1和S2两种亚单位。对S1亚单位的研究主要集中在对其受体结合区(RBD)与血管紧张素转换酶(ACE2)结合过程的阻断，初步研究出与RBD结合的单克隆抗体以及ACE靶向的抑制剂等潜在药物。S2亚单位经诱导后形成的六螺旋(6-HB)结构能介导病毒与细胞融合，大理大学刘奇等针对此机理初步筛选出了一系列融合抑制剂。
