开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
课题研究的目的及意义:
现在医药行业对抗生素的需求量还很大,而川宁所计划生产的一期硫氰酸红霉素和二期头孢系列中间体被称为万吨抗生素中间体工程,现在在公司进行头孢的微生物发酵过程中产物的效价研究比较,不断改进生产工艺,不断完善化验方法,使头孢发酵过程中产物的含量测定更加准确,通过对不同发酵时间的产物含量测定,以及不同发酵条件产物的效价变化,确定最佳的生产工艺。
头孢菌素C属beta;-内酰胺类抗生素,是国际上抗生素类药物之一,在抗生素药物中所占比例也逐年上升。
头孢类药物是抗生素类药物中最重要的药物之一,其市场份额已占到抗生素药物市场份额的一半以上。7-氨基头孢烷酸(7-ACA)作为合成头孢类药物的三大基本母核之一(7-ACA,7-ADCA,GCLE),虽然全化学合成方法早已成功,但由于成本原因,目前工业上7-ACA主要由顶头孢霉菌产生的头孢菌素C进化学或酶法裂解产生的。
而酶法7ACA目前有两种工艺,一种是两步酶法,即利用D氨基酸氧化酶(有可变三角酵母产生)对头C进行脱氨反应,生成GL7ACA,然后在GL7ACA,酰化酶的催化下,脱去戊二酸生成7ACA;另一种是一步酶法,即直接利用头孢菌素酰化酶催化生成7ACA。
头孢菌素的由来及简略发展历史:
1945年意大利GiuseppeBrotzu撒丁岛海滩分离出顶头孢,顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质。1953年从头孢菌素液中分离出化学结构不同于青霉素的第二类内酰胺抗生素头孢菌素C。因其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性只及青霉素N的1%,青霉素N只及青霉素的10%,由于其抗菌活性低,而未能直接用于临床。但其对酸、酶比青霉素稳定,与青霉素交叉过敏性小、毒性小。在1960年头孢菌素C母核7ACA被发现,受半合成青霉素方法的启发,人们对头孢菌素的侧链进行改造,许多具有不同特色的半合成头孢药物不断涌现出来。
目前,头孢菌素C的发酵大致划分为两种类型:一种是低菌浓、短周期、低单位、高质量的发酵液类型;二是高菌浓、长周期、高单位、收率相对略低的发酵类型。国内厂家(包括川宁)多采用前一种发酵类型,周期120140小时,一般130小时左右,放罐菌浓4552%,而国外大多数厂家一般采用后一种类型,周期160180小时,放罐菌浓6065%。
主要研究内容:
