开题报告
文献综述
光动力疗法( photodynamic therapy，PDT) 是一种新型的治疗恶性实体瘤的方法，它的基本过程是利用特定波长的光照射选择性蓄积在病变处的光敏剂，光敏剂随之活化并与氧分子作用产生具有细胞毒性的单线态氧及活性氧物质，经过直接与间接作用最终导致肿瘤细胞死亡。PDT是通过给患者注射光敏剂（photosensitizer，PS），经过一定时间光敏剂特异性的聚集在肿瘤组织，然后利用特定波长的光源照射并激发光敏剂产生活性氧（reactive oxygen，ROS），导致肿瘤细胞的死亡（包括凋亡、坏死以及过度自噬等）以达到治疗的效果［1］。
光动力疗法在治疗疾病时具有多种优势，包括对肿瘤组织的选择性高，对机体正常组织的损伤小，全身毒性反应小，发出特殊荧光协助诊治，可重复多次治疗，不留疤痕。PDT具有创伤小、毒副反应少、适应证广等特点，并可姑息性和反复性治疗, 能杀灭隐性癌病灶, 是一种安全有效的肿瘤辅助治疗手段，可与化疗或放疗联合应用治疗恶性实体瘤, 有广阔的临床应用前景。
光敏剂是指一种能够吸收光子而被激发，将吸收的光能传递给另一组分的分子，使其被激发而本身回到基态的物质。迄今研究发现可用于光动力治疗疾病的光敏剂，大体上可分为三大类: 卟啉衍生物类、叶绿素衍生物类以及合成化合物类［2］。随着生物技术的发展，化学修饰、纳米技术及联合疗法等手段可显著提高了该类光敏剂在抗恶性肿瘤治疗效率。
光动力反应过程中产生的活性单线态氧能够作用于细胞内的蛋白巯基和氨基等基团使得蛋白质变性，细胞内的酶活性降低；同时单线态氧还能够攻击细胞膜等脂质双分子层，引起脂质过氧化，导致膜的生物结构和生物性能发生改变; 活性氧能够直接作用于 DNA 分子，造成损伤，从而直接杀死肿瘤细胞[3]。 通常来说，细胞凋亡是光动力过程中杀伤肿瘤细胞的主要方式。例如，光敏剂蓄积于内质网或线粒体[4]。细胞经由凋亡途径死亡实体瘤的生长依赖于它们诱导生成的血管所提供的氧气和营养物质，组织中血管结构和内皮细胞、肿瘤微血管内皮结构中有大量特异性受体，有利于光敏剂的富集［5-6］，当光敏剂被激活产生的单线态氧作用于内皮细胞和血管壁，会导致血栓形成［7］，并产生一系列的生理应答，最终导致肿瘤血管堵塞、血流停滞、组织出血，肿瘤缺乏氧气和营养物质，从而达到光动力治疗治疗肿瘤的效果［8］。直接杀伤肿瘤细胞和血管损伤是消融原位实体瘤的主要方式，除此之外抗肿瘤免疫反应也能达到效果。
但它仍在许多方面存在缺陷，导致临床应用的局限性。光动力治疗过程中，具备肿瘤杀伤活性最强的为单线态氧，是光敏剂将能量传递给氧气产生能态跃迁产生的，因此氧气是光动力不可或缺的一部分。但是由于肿瘤部位血管的不完整导致供氧不足，肿瘤部位乏氧限制了光动力的应用。同时在光动力过程中光敏剂得到光照后，肿瘤部位的氧气被迅速消耗，氧分压迅速下降，无法得到补充从而进一步限制了PDT的杀伤效果［9-10］。换言之，PDT在杀伤肿瘤细胞的同时，通过直接（消耗氧气）或间接（破坏肿瘤血管）的加剧了肿瘤细胞的乏氧。
肝素(heparin)是一种相对分子质量2 000～40 000的高度硫酸化的、非均一的线性糖胺聚糖类[11]。肝素（heparin）是一种天然的粘多糖，带大量负电荷呈强酸性，极易溶于水，在临床上广泛用于抗凝血和抗血栓，包括未分级肝素(unfractioned heparin, UFH)和低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)。肝素发现于1916年，目前临床上肝素主要用于预防深静脉血栓和肺栓塞的形成[12-13]，也用作血液标本的抗凝，以及静脉留置针等植入器械的局部抗凝。众所周知，肿瘤的生长和转移依赖于血管生成，因此，阻断血管生成是治疗肿瘤的一种非常有希望的策略。早在1985年，肝素就被证实具有抑制血管生成的作用[14-15]，关于LMWHs抑制血管生成的研究更多一些。肝素的抗肿瘤作用机制包括多个方面:对肿瘤患者高凝状态的纠正[16];阻断P-选择素和L-选择素介导的细胞黏附;抑制生长因子从内皮细胞的释放等[17]。
脂质体(liposomes)是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡( vesicles)。脂质体(Liposome)主要由胆固醇和天然磷脂组成，进入体内可被生物降解，不会在体内蓄积，无毒性、无致热原性、无免疫原性。将脂质体作为纳米载体具有增强药物治疗效果、降低药物毒副反应及靶向运输的特点。目前已有多个脂质体制剂上市并在临床中得到广泛使用，例如紫杉醇脂质体、5-氟尿嘧啶多相脂质体等。
本课题的提出
