酚类化合物与丙烯醛的相互作用研究进展
摘要：丙烯醛（ACR）是一种alpha;,beta;-不饱和醛，广泛存在于环境和（热加工）食品中。它也可以通过内源性代谢产生。它的高亲电性使得这种醛因其与生物亲核试剂的轻易反应而臭名昭着，导致蛋白质/DNA的修饰和谷胱甘肽的消耗。最近的研究也揭示了它在干扰生物系统中各种细胞标记途径中的作用。随着越来越多的证据表明ACR对人类疾病的影响，消除其危害影响的策略非常重要。干预策略之一是应用反应性清除剂直接捕获ACR。一些已知的ACR清除剂包括含硫（硫醇）和含氮（氨基）的化合物以及新出现的天然多酚。在这篇综述中，ACR与其清除剂之间的相互作用得到了强调。关于ACR清除剂的讨论主要集中在它们的化学活性，诱捕机制以及它们在生物学相关性中的作用。
关键词：丙烯醛； 抗氧化剂； 脂质过氧化； 清除剂
引言：
- 丙烯醛，称为丙烯醛（ACR），是一种高度亲电的alpha;,beta;-不饱和醛，以无色至淡黄色易燃液体存在，在室温下具有刺激性气味。它是许多有机物合成中不可缺少的中间体。除了工业释放之外，其环境存在主要归因于各种有机物的不完全燃烧，包括汽油，煤炭，塑料，木材和烟草。ACR也存在于食品（可可豆，巧克力酒，炸土豆等）中，或者来自高温下动物或植物脂肪热处理过程中产生的挥发物。此外，ACR被认为是髓过氧化物酶介导的苏氨酸降解，胺氧化酶介导的精胺和亚精胺降解的内源性产物，一组广泛使用的烷基化氧杂磷杂环己烷（抗癌药物）的代谢和自由基引发的脂质过氧化多不饱和脂肪酸在细胞膜中的应用。在共轭的C == C-C == O体系中，ACR中存在两个反应性部分：C == C双键和C = = O羰基，这是其显着的亲电子性的原因。在所有a,b-不饱和醛中，ACR被认为是最强的亲电子体。因此，它对生物亲核试剂具有最高的反应性，导致其具有强毒性。由于其在水、乙醇和乙醚中的溶解性较好，ACR可以通过被动扩散轻易穿过细胞膜。过去，已经进行了广泛的研究以确定ACR在细胞，组织和动物中的毒理学特征。通常，ACR主要通过直接添加破坏蛋白质和DNA的功能，降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平和干扰细胞信号传导途径来发挥其毒性作用。
一、天然存在的酚类化合物作为ACR清除剂
- 反应机理
ACR是典型的多不饱和脂肪酸的氧化生成的活性羰基物质代表之一。ACR是最简单的不饱和醛，也是所有alpha;,beta;-不饱和醛中反应活性最强的活性羰基物质。ACR含有两个活泼的亲电基团，即醛基和亲电的alpha;碳原子，具有很强的反应活性，可直接和多种生物分子发生加成，如蛋白质Cys残基中的巯基，His、Lys、Arg等残基中的氨基，使得蛋白交联，对蛋白造成不可逆的损伤[15-17]。最近已经研究了一些多酚作为二羰基化合物（GO和MGO）的直接捕获剂。类似的多酚也被证明是ACR的有效捕获剂。在筛选21种天然多酚中，发现其中9种（1mM）在模拟生理条件（0.01M PBS，pH7.4,37℃）下孵育90分钟直接加入ACR（0.5mM）27.4-99.6％。这些有效的多酚是表儿茶素，表没食子儿茶素，表儿茶素-3-没食子酸酯，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG），茶黄素，茶黄素-3,30-二盐酸盐，氰基嘌呤，根皮素和根皮素，其中根皮素是最强大的清除剂。对上述物质的结构活性关系检查表明，在所有有效的清除剂中共有间苯三酚部分（在这些结构中通常称为A环），这表明该骨架对于ACR的捕获的重要性。此外，A环中任何羟基的取代削弱了亲电芳香取代的活性，因此降低了捕获效应。
- 作用机制
迈克尔加成反应可能是解释为什么多酚已成为新型ACR清除剂的主要机制。 已经系统地研究了ACR与一些多酚之间的反应。 当ACR与EGCG一起孵育时，首先检测到1：1和1：2（EGCG：ACR）的加合物，这清楚地表明EGCG可以直接捕获ACR。进一步的证实证据来自于通过SPME-GC-MS分析评估EGCG的A，B和C环的ACR捕获能力的研究。发现氯丙内酯（EGCG的环类似物）在0.01M PBS中完全捕获ACR（pH 7.4，37℃），表明间苯三酚环是ACR清除必不可少的。最后，通过NMR分析从diACR-缀合的根皮素加合物的完整结构解析获得结论性信息。基于加合物的结构，提出了ACR与根皮素之间相互作用的可能性质的化学基本原理如下（图6）：Phloretin可能经历迈克尔加成ACR的C == C双键，其主要涉及 Phloretin中 A环的C-3和C-5。随后，C-2和C-4附近的羟基对末端醛的亲核攻击导致形成环状半缩醛。 更稳定的最终产品。通过对所形成的加合物的化学结构和反应机理的了解，将来可以提出越来越多具有类似间苯三酚环的潜在天然多酚作为ACR清除剂。
- 对健康的影响
许多植物中普遍存在以及作为人类饮食不可或缺的一部分，使天然多酚化合物成为促进人类健康的良好候选物。多酚类化合物传统上被用作抗氧化剂，自由基的终止剂（如氧离子和过氧化物）、螯合剂和金属离子。最近出现的多酚作为ACR清除剂的新作用可能提供更多的信息来理解多酚与脂质过氧化过程中形成的中间体级联之间的复杂相互作用以及最终产物如a,b-不饱和醛，这也表明多酚在人体健康管理中的作用。最近报道了一些多酚可以降低几种细胞培养物中ACR的细胞毒性。例如，碧萝芷（PYC），一种从法国海洋松（Pinus maritima）树皮中提取的多酚的专利组合，可显着防御ACR诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的毒性。PYC以剂量反应方式调节细胞内GSH水平，ROS产生和NADPH氧化酶活化，导致细胞活力增高，蛋白质氧化和硝化作用降低（蛋白质羰基，3-硝基酪氨酸）和抑制主要形成 脂质过氧化产物，HNE。还报道了Bacopa monniera（BM）提取物，其是印度传统医学中用于增强记忆和认知的最重要的药用植物之一，其在细胞培养物中显示出对ACR诱导的毒性的有益效果。除了抑制人神经母细胞瘤细胞中ROS的产生外，BM处理还影响线粒体膜电位并影响几种氧化还原调节蛋白如NF-kB，Sirt1，ERK1 / 2和p66Shc的表达，从而更好地防御此外，通过增加GSH含量和上调GSH合成酶的mRNA表达，证明富含多酚的黄芩（Labiatae）提取物可降低人脐静脉内皮细胞中ACR的细胞毒性。此外，最近的一项研究表明，脱咖啡因绿茶提取物可以通过抑制烹调油烟诱导的ROS水平上调和大鼠抗凋亡和分子伴侣蛋白的下调来减轻烹调油烟诱导的急性肺损伤。由于ACR是烹饪油烟中的主要活性羰基化合物，因此该研究可能提示绿茶多酚对ACR诱导的毒性的有益作用。
除了富含多酚的提取物外，还评估了纯多酚化合物对ACR诱导的毒性的影响。例如，据报道，当氧化条件下dG与ACR或DHA一起温育时，EGCG是最丰富的茶儿茶素，EGCG阻断ACR衍生的Acr-dG的形成。最近在ACR攻击的SH-SY5Y细胞中研究了从金合欢中分离的Robinetinidol-（4b-8）-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯（REO）。结果显示，其功能与PYC相似，并且通过逆转增强的胱天蛋白酶的活化，并且抑制由ACR触发的凋亡介质磷酸化JNK，也表现出额外的抗细胞凋亡作用。EGCG也被证明在同一研究中有效。然而，在小鼠乳腺癌FM3A细胞的研究中报道了不一致的结果，其中含有35.3％EGCG的茶多酚以及63.1％的其他儿茶素未能保护细胞免受细胞侵害。 ACR诱导的毒性。
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