一、拟解决问题
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体细胞质酪氨酸激酶，其通过B细胞中的B细胞受体和骨髓细胞中的Fc受体在免疫信号通路中发挥重要作用。细胞内BTK水平异常可能会导致B细胞恶性肿瘤，如B细胞慢性淋巴性白血病（CLL）、被套区细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等。研究已证明处于临床阶段的和FDA批准的BTK抑制剂对一系列B细胞恶性肿瘤具有临床疗效，包括CLL、MCL和WM。因此，通过开发BTK激酶抑制剂降低细胞内BTK水平，阻断下游信号通路是改善B细胞恶性肿瘤的有效途径。到目前为止，已经有很多的BTK激酶抑制剂被报道，包括不可逆的共价抑制剂和可逆的非共价抑制剂。现有的BTK激酶抑制剂大多为不可逆共价抑制剂，如Ibrutinib和Acalabrutinib，其主要是通过不饱和的双键或三键与BTK激酶结构域中的半胱氨酸残基CYS481的硫原子形成共价键发挥激酶抑制作用。由于EGFR、TEC、JAK3等激酶也含有与BTK激酶一样的半胱氨酸残基，可以与BTK激酶抑制剂发生共价结合，因此很容易产生靶外毒性。此外，在用药过程中，BTK激酶的CYS481区域会发生突变而产生耐药。因此逐渐被选择性更高的Acalabrutinib取代。而经过药学研究者的不懈努力，BTK激酶可逆抑制剂也得以逐渐问世，其中包括GDC-0834、RN486、CGI-1746等。
然而由于BTK的C418S区域等易发生突变导致药物耐受性，因而需要将目光投向新型抑制剂分子的开发。本课题基于以上文献报导，针对目前的缺点，借助计算机辅助设计方法，将设计合成不同类型的BTK抑制剂分子，并对其抗肿瘤活性进行评价。
二、研究手段
1.通过分析BTK蛋白共晶结构，运用基于结构的药物设计理念，设计一类新型的BTK抑制剂，并运用分子模拟软件对设计的化合物进行活性预测及结合模型评估。
2.查阅文献，设计合理的化合物合成路线。按照设计路线实施化合物的合成，对产率较低的路线进行优化，最终完成化合物的合成及结构表征任务。
3.进行化合物的临床前抗肿瘤活性研究，包括细胞活性、蛋白酶活性、药物代谢动力学性质以及体内抗肿瘤活性研究，筛选出临床候选化合物。
三、背景综述
BTK（Brutons tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶）分属TEC家族，是一种细胞质非受体酪氨酸激酶（NRTK），因发现X连锁的无球蛋白血症（XLA）基因导致儿童早期反复发作的细菌感染和败血症的Ogdon Bruton医生而得名1。BTK在B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路中发挥重要的信号转导作用，其在包括髓细胞、肥大细胞等各种造血细胞中均有表达，但在T细胞、NK细胞和浆细胞中没有表达2。除了在介导B细胞受体和抗原间的识别和信号传递过程中发挥重要作用外，BTK还可刺激趋化因子受体(chemokine receptors)、Toll 样受体(toll-like receptors，TLRs)、CD40和fc受体(FCRs)，最终起到调控B细胞的存活、活化、增殖、分化和成熟的作用3。由于BTK是调节信号转导和过度表达的重要因子，BTK水平异常可导致B细胞恶性肿瘤的发生，因而开发BTK抑制剂，降低体内BTK水平是改善B细胞恶性肿瘤疾病如B细胞慢性淋巴性白血病（CLL）的有效途径。
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