ADCY3基因多态性与超重/肥胖的关联性研究
摘要：ADCY3基因与超重/肥胖存在关联已被国外多个研究者证实。此外，ADCY3基因和多种生物指标相关。其与触发雌性小鼠的母性行为有关，是雄性小鼠精子功能和生育能力正常的条件，在通过中枢神经系统和胰岛素分泌调节葡萄糖稳态的过程中起重要作用，与2型糖尿病的肥胖有关等。家系遗传学和同卵双胞胎的研究表明，50%左右的血脂表型受到基因变异或基因多态性的影响。而肝脏是胆固醇代谢、脂肪合成、甘油三酯及脂肪酸转化等脂质代谢过程的重要器官，所以ADCY3基因可能对血脂水平有影响。
关键词：ADCY3；基因多态性；超重/肥胖；BMI；HDL-C
一、文献综述
超重/肥胖日益成为影响现代人健康的一个主要问题。据WHO报道，2014年全球18岁及以上成人中11%的男性和15%的女性肥胖；而2013年调查出五岁以下儿童超重的人数超过4200万[1]。2012年，我国18岁及以上成人超重率为30.1%，肥胖率为11.9%，比2002年上升了7.3%和4.8%；6-17岁儿童青少年超重率为9.6%，肥胖率为6.4%，比2002年上升了5.1%和4.3%[2]。超重/肥胖已被国内外诸多研究者证实是多种心脑血管疾病的危险因素，还可能导致糖尿病、高血压、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征甚至恶性肿瘤的发生风险增加。和其他慢性非传染性疾病一样，超重/肥胖也同时受到环境因素和遗传因素的影响。
ADCY3基因位于染色体2p23.3上，包含26个外显子，基因产物为腺苷酸环化酶3。腺苷酸环化酶3是一种膜结合酶，广泛表达于各种人体组织中，具有催化二信使环磷酸腺苷形成的作用。这种基因产物广泛表达于各种人体组织中，可能在一些生理和病理代谢过程中起到一定作用。ADCY3基因与超重/肥胖存在关联已被国外多个研究者证实[3-4]。Cousminer 等[3]研究显示ADCY3与身体质量指数，青春期生长和早熟有关。对淋巴母细胞系的表达进行分析发现，ADCY3基因与肥胖强关联的变体在rs11676272位点上，在脂肪组织中该位点突变型G等位基因的表达水平明显降低[3]。全基因组关联研究，对5809名受试者纵向研究父母及子女，结果发现实验BMI与常规的BMI有差异，提示ADCY3关联信号似乎是由一个错义突变驱动并与该基因的表达密切相关[4]。有研究者在肥胖相关单核苷酸多态性与DNA甲基化关联的研究中，发现了一些强烈暗示肥胖的基因，mir148a，BDNF，ptpmt1，nr1h3，mGAT1，分泌素-3A1，hoxc12，PMAIP1，PSIP1，rps10-nudt3，RPS10，skor1，MAP2K5，Six5，农业，immp1l、ELP4，itih4，SEMA3G，POMC，Adcy3，sSPN，LGR4，tufM，mir4721，SULT1A1、结构、apobr，CLN3，spns1，SH2B1，atxn2l，和il27，其中包括ADCY3基因[5]。敲除ADCY3基因后的小鼠在体重增加方面受到影响也已被Wang等的实验结果所证实，他们发现：ADCY3基因缺陷的小鼠表现出明显的肥胖，主要是由于与野生型小鼠相比脂肪量较高；它们也表现出较高水平的瘦素和瘦素抵抗，这两者通常与肥胖有关；另外这些小鼠昼夜周期是不活跃的，并且消耗更多的食物。他们发现ADCY3在下丘脑初级纤毛处产生cAMP信号对体重和瘦素敏感性有重要调节作用。敲除ADCY3基因的小鼠表型肥胖暗示人类ADCY3多态性肥胖与最近的数据一致[6-7]。Pitman等选择了一组ENU诱变的小鼠，与显性遗传抵抗饮食诱导的肥胖小鼠，发现相对于未受控制的对照组而言突变的动物有显着降低体重和脂肪量，以及低基础胰岛素和血糖水平。突变动物两种白色脂肪组织和棕色脂肪组织（BAT）的沉积较小。表型是基因与12号染色体上的一个5.7-mb区间，测序整个区间确定一个单一的编码突变，预测造成蛋氨酸异亮氨酸取代的位置Adcy3蛋白279（Adcy3 m279i，从此被称为Adcy3 JLL）。通过开展小鼠实验显示，增加ADCY3活力能有力地保护动物避免饮食引起的代谢紊乱，保护小鼠免受饮食诱导的肥胖[8]。另也有遗传学证据支持在瑞典和中国汉族人群中，ADCY3变异与肥胖之间存在关联[9]。这些均提示ADCY3基因在超重/肥胖的发生发展中发挥了一定作用。
此前我们以浙江省宁波市某区的汉族人群为研究对象，采用基于人群的病例对照研究，对ADCY3基因的12个tag SNP位点进行了验证，也证实了ADCY3基因多态性与超重/肥胖遗传易感性存在关联。其中，rs4665273位点的TT基因型、rs7604576位点的AA基因型、rs2278485位点的GG基因型、rs10187348位点的CC基因型是超重/肥胖的危险因素；除rs6751537、rs7608976和rs2241759位点外，ADCY3基因其余9个位点的突变型均与BMI的升高存在关联。
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