基于Tyk2靶点的小分子药物设计与筛选文献综述

 2022-12-24 12:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 研究目的

寻找就新型Tyk2小分子抑制剂。

  1. 研究内容
  2. 了解计算机辅助药物设计的基本内容
  3. 对Tyk2激酶靶点及其小分子抑制剂进行综述
  4. 通过传统计算机辅助药物设计方法寻找新型Tyk2小分子抑制剂
  5. 通过人工智能药物设计方法寻找新型Tyk2小分子抑制剂
  6. 根据前四项任务撰写本科毕业论文并进行答辩
  7. 研究手段
  8. 通过查阅大量的参考文献，了解靶点Tyk2的结构组成、作用通路等，以及收集现有的Tyk2小分子抑制剂，分析优缺点。
  9. 根据已收集的现有Tyk2小分子抑制剂，利用传统计算机辅助药物设计方法，寻找新型Tyk2小分子抑制剂
  10. 根据已收集的现有Tyk2小分子抑制剂，利用AI方法寻找新型Tyk2小分子抑制剂
  11. 主要参考文献
  12. Xingrui H,Xiabin C,et al.Selective Tyk2 inhibitors as potential therapeutic agents: a patent review (2015-2018)[J].J.Med.Chem,2019
  13. Nicole R. Leitner,et al.Tyrosine kinase 2-Surveillant of tumours and bona fide oncogene[J].Cytokine,2015,89
  14. Christel J Menet.A Dual Inhibition, a Better Solution: Development of a JAK1/TYK2 inhibitor[J].J.Med.Chem,2018,61:8594-8596
  15. Chang Y,Xu S,Ding K.Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Allosteric Inhibitors To Treat Autoimmune Diseases[J].J.Med.Chem,2019, 62(20):8951-8952
  16. Andrew F,Catherine M A,et al.Dual Inhibition of TYK2 and JAK1 for the Treatment of Autoimmune Diseases:Discovery of((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)

((1R,5S)-3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8-diazab

icyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone(PF-06700841)[J].J.Med.Chem.2018,61:8597-8612

  1. Wrobleski S T,Moslin R,Lin S,et al. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165[J].J.Med.Chem,2019
  2. Shea J J,Schwartz D M,Villarino A V,et al.The JAK-STAT Pathway: Impact on Human Disease and Therapeutic Intervention[J].Annual Review of Medicine,2015, 66(1):311-328
  3. 庄媛媛,马培,林明宝,et al.JAK激酶抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展[J].实用中西医结合临床,2016,016(001):85-90
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[10] Xutong L,Zhaojun L,Xiaolong Wu,et al.Deep Learning Enhancing Kinome-Wide Polypharmacology Profiling: Model Construction and Experiment Validation[J].J.Med.Chem,2019

[11] Robert Roskoski Jr.Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors[J].Pharmacological Research,2019,144:19–50

  1. 文献综述

1、Tyk2及其信号传导途径

Tyk2（Tyrosine kinase 2）是一种非受体络氨酸蛋白激酶，与Jak1、Jak2、Jak3同属于janus激酶（JAK）家族。Tyk2可调节多种促炎细胞因子的信号传导，包括IL-12、IL-23和IFNalpha;，故银屑病、炎性肠病和系统性红斑狼疮是选择性靶向Tyk2的最可能的适应症。在结构上，JAK由四个不同的域组成：N末端4.1，Ezrin，Radixin，Moesin（FERM）域，Src同源2（SH2）域，假激酶结构域和C末端激酶结构域。JAK家族激酶的催化结构域序列的高度同源性以及人类激酶的ATP结构口袋的相似性影响了对激酶的选择性抑制，故几乎所有的泛JAK抑制剂都有着显著的不良反应，如感染、带状疱疹和恶性肿瘤。

序列同源性将JAK分子结构分为7个不同的区域，称为Janus同源结构域1-7（JH1-7）。JH1结构域是从C端开始的第一个区域，是激酶催化结构域，ATP结合口袋位于该区域并在磷酸化过程中起作用。JH2结构域与JH1相邻，与JH1具有相似的结构，但催化域的几个关键氨基酸残基不同，故JH2缺乏JH1的催化功能，被称为假激酶结构域。受体二聚化后激活JH2结构域，JH2在JH1结构域上发挥自抑制功能，故JH2结构域为发现选择性的Tyk2抑制剂提供了一个理想的“变构”位点。

通过研究干扰素基因诱导发现，JAK是激活STAT途径的信号转导物，JAK/STAT途径现已被认为是多种细胞因子，干扰素，生长因子和相关分子采用的信号传导途径。当细胞因子（如IL-2，IL-4，IL-6，IL-7，IL-9，IL-15等）与细胞表面相应的受体结合后，导致受体亚基的二聚体或多聚体的形成，这允许细胞内的一对JAK激酶结合到受体上。JAK激酶相互磷酸化而被激活，进而磷酸化受体胞内结构域上的络氨酸残基，磷酸化的络氨酸残基是STAT的特异结合位点。JAK接近STAT并使其一个羟基络氨酸磷酸化而被激活。活化后的STAT与受体分离，形成二聚体，转移到细胞核中，与DNA上的特定调节序列结合，调节基因转录。

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