流行性感冒是一种由流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病，具有传染性强、传播速度快的特点，这种疾病主要是通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触等途径传播，流感的快速传播使得其成为严重威胁人们生命健康的一种重要疾病。为了更好地抵御流感病毒对人类健康的侵害，科学家们一直致力于新型抗流感病毒药物的研究和发现工作。巴洛沙韦是一种cap依赖型内切酶抑制剂,用于治疗甲型和乙型流感病毒引起的流行性感冒，巴洛沙韦能直接抑制病毒mRNA的合成,从而阻断病毒增殖,目前全世界为数不多的能抑制流感病毒增殖的药物。本文介绍了几种巴洛沙韦酯重要中间体的原合成路线，以及对其中苯硫酚多聚磷酸等可以进行优化的地方设计了优化方案。
其中的巴洛沙韦是一种由日本盐野义公司研制的新型流感药物，能够有效地抑制RNA帽依赖性核酸内切酶，从而使得流感病毒无法增殖以达到抗流感的功效[11]。病毒侵入到宿主细胞后，经过脱壳后会进行基因的复制和转录来获得子代，这个过程的前期可以细分为PB2亚单位结合宿主细胞mRNA帽子，然后PA亚单位切断下游核苷酸得到加帽RNA片段，最后上述部分作为引物，PB1亚单位催化病毒mRNA延长。巴洛沙韦便是抑制帽依赖性核酸内切酶，从而阻断“加帽”的过程，使得流感病毒RNA复制过程无法进行，这样一来流感便可以得到治愈了。
巴洛沙韦的合成过程如Scheme 3，首先以吗啉酮9为原料，经过氨基的烯丙氧羰基保护，还原羰基并甲酯化得到关键中间体12。进一步以吡喃酮甲酸乙酯13为起始原料，与叔丁氧羰基肼反应得到哌啶酮中间体14，脱去氨基的叔丁氧羰基保护后在四氯化锡的作用下与已经制备好的中间体12反应得到中间体16。中间体16在钯催化下脱除烯丙氧羰基保护基并发生原位关环反应得到中间体17，随后与R-呋喃甲酸在1-丙基磷酸酐(T3P)的缩合作用下得到中间体18及其异构体的混合物，其中目标中间体18会从反应体系中析出，过滤后利用DBU处理得到中间体19。中间体19与由3，4-二氟苯甲酸为原料制得的S环中间体20在异丙基氯化镁的作用下反应得到中间体21，脱去苄基保护，与氯代碳酸二甲酯反应得到目标分子巴洛沙韦23。
抑制
针对高变异的流感病毒，巴洛沙韦酯有着广谱抗流感病毒的作用，而重要中间体对于药物的代谢及活性至关重要。目前合成中间体7,8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11-醇的制备方法的报道较少，我们有必要对合成路线作出研究，为进一步的研究打下基础。
1 第一步反应
向化合物24（19.2g，77.8mmol）和碳酸钾（16.13g，117mmol）的丙酮（190mL）悬浮液中加入苯硫酚（8.01mL，78mmol）并搅拌了一段时间。然后将反应溶液冷却至25℃，加入乙酸乙酯和水。之后将混合物用乙酸乙酯萃取，将得到的有机层用水洗涤2次，减压浓缩，得到化合物25[12]。
2 第二步反应
化合物25（21.5g，77.8mmol）在甲醇（60mL）和四氢呋喃（40mL）中溶解，然后逐滴加入氢氧化钠（97.0mL，195mmol）。将反应溶液静置过夜。减压浓缩反应溶液，并加入水。将得到的水层用己烷洗涤两次。将水层用6mol / L的盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。之后将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷结晶，得到晶体状的化合物26（7.7g）[13]。
3 第三步反应
在60℃的温度下将化合物26（7.70g，29.4mmol）加入到多聚磷酸（200g，29.4mmol）中，将温度升至140℃并搅拌1小时。等到反应溶液冷却至40℃后，加入水。过滤得到的浆液，然后将过滤后的滤液用水洗涤。向滤液中加入乙酸乙酯，有机层用水和饱和氯化钠洗涤。之后将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。最后用乙酸乙酯或己烷结晶，从而得到晶体状化合物27（3.6g）。
4 第四步反应
在用冰冷却的条件下，将硼氢化钠（613mg，16.2mmol）加入到化合物28（3.60g，14.7mmol）的甲醇（14mL）和四氢呋喃（28mL）溶液中。将反应溶液在室温下搅拌30分钟。加入一定量的水后将反应溶液静置过夜。减压浓缩反应溶液，向浓缩物中加入乙酸乙酯和水并萃取。用饱和氯化钠洗涤有机层，用硫酸钠进行干燥，减压浓缩有机层。所获残余物通过硅胶柱色谱（二氯甲烷）纯化，得到晶体状的化合物28（1.7g）。
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