3D打印控释药物支架的研究
摘要：3D打印技术代表制造业发展新趋势，它和其他一些数字化生产模式的涌现将推动实现第三次工业革命。可以充分应用高分子材料的成型技术中，制备复杂的一体化高分子材料器件，高分子医用行业将成为3D打印技术带来发展机遇，同时高分子材料将为3D打印技术提供轻质、高强、耐腐蚀的特点。通过打印出支架中药物特殊外形或复杂内部结构，实现药物控释，避免药物过量释放而引起的毒副作用，进而让人体的药物吸收更为合理。
关键词：控释药物、3D打印、合成材料、FDM
上个世纪30年代以后，合成高分子材料大量出现，同时在药物制剂领域中的应用越来越广，利用新兴的高分子材料能够有效地提高药物的内在质量和外在性能。经过30年的研究和发展，研究人员发现它在控制药物释放方面富有显著性能，以不同的方式组合进入制剂中时起到控制药物释放速率和释放部位的作用[1]。
近年来，在药物研制水平的不断提升下，极大地促进了药物制剂领域的发展。通常来说，药物剂型主要为注射剂和片 剂，但这两种剂型并不适宜所有药物。注射剂和片剂药物在进 入血液循环以后，血药浓度会迅速增加，快速达到峰谷，针对一 些治疗慢性疾病的药物，其治疗窗相对较窄，而这两种剂型会 使血药浓度产生大幅波动，易发生不良反应，在血药浓度迅速 上升达到峰值后又会迅速下降，难以发挥治疗作用。药物缓释、控释剂型的出现，则较好地克服了这一缺点。近些年，在医学上已经越来越多地发展控释方面的药物。下面举2个例子:
- 近几年，刺梧桐胶由于其安全、无毒、不会被人体所消化和吸收,具有有效的催泻功能和明显的减肥作用而引起研究者越来越多的关注，缓释控释给药为当前国际上药剂学研究的重点之一,这类制剂要求平稳血药浓度达到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。将刺梧桐胶直接用作药物载体：刺梧桐胶可从刺梧桐茎 皮的胶状渗出物获得，利用其吸水溶胀性和粘性，以及刺梧桐胶本身具有一定腹泻治疗作用，很多研究者将其制备成薄膜剂，胃内粘附、漂浮剂，以及水凝胶，主要用于胃肠道给药[2]。
- 对药物剂型的实践和研究已经有了40多年的历史，特别是口服控释固体剂型的研究和开发已成为现在医药工业发展的一个重要方向。可以用多种技术制备口服控释制剂，包衣技术就是其中最常用也是最有效的方法。包衣技术是制剂生产中最古老也是最为常用的一种方法，迄今已有 150 余年的历史，尽管这样，长期以来人们认为这只是一种工艺技术，而不是科学。自 1930 年报道薄膜包衣并于 50 年代应用于制药业后，人们对包衣有了新的认识，认为它是科学与技术的结合体。伴随着高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合材料不断被引用到药剂学领域，新包衣设备与技术的开发，推动了新剂型发展和研究。目前固体剂型包衣的目的除达到悦目、可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物生物药剂学性质以及弥补药物本身存在物理化学缺陷。应用包衣膜技术制备控释新剂型则是一个重要的发展。近年一些药剂学研究工作者对用包衣技术制备控释新剂型的设计和生产过程进行了量化控制的研究，科学的设计出定量化的处方和工艺过程，以确保包衣制剂特定的释药性能和批间的重现性，用计算机软件来实现这种量化设计和控制，使产品按程序定量地释放出药物[3]。
控释试剂的制剂技术针根据释放时间、释放位置和释放速度，控释制剂的制剂技术可以分为定速释放技术、定位释放技术和定时释放技术。定速释放技术是指制剂以一定速率在体内释放药物，基本符合等级释放动力学规律，口服后在定时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢送率相关.定速释放可减少血药浓度波动情况，增加患者服药的顺从性。可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，井释放一定量药物以达到增加局部治疗作用成增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些密度小于水且具有高钻性的材料,也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有:胃源浮系统、胃内膨账系统、生物點附系统等。小肠定位给药系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或减少对胃的制激，提高一些药物的疗效。定时释药可跟据生物时间 节律特点释放需要量的药物， 使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放。即权据生物时间节律特点释放需要量的药物。针对某些疾病容易在特定时间发作的特点。研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时振动力学研究结果确定[4]。
相对于传统的制剂，比如片剂、胶囊、注射剂，控释制剂的优点有以下几个方面：
- 可以减少给药次数，降低药物毒性和药物依赖性，同时也提高了病人的顺从型，使用控释药物每天或几天有的甚至一个月仅需服药1-2次。
- 降低血液中药物浓度的波动，使药物浓度基本可以保持稳定和有效的状态，提高了药物对人体的安全性。
- 控制了药物释放的速度，其实也减少了人体对药物的一个对抗性，使药物更好的被人体吸收。
- 控制试剂是一种长效制剂，释放速度变慢，自然试剂能在体内发挥更长的功效。
- 普通制剂由于口服后会对胃肠产生较大的刺激作用，因此控释制剂可以减少不良的排斥反应。
控释制剂为广大患者防病治病提供了有力的保证，但是理想的控释制剂应是“药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围，一且治疗目的达到，药物应即从作用部位消除”。因此，控释药用高分子材料辅料的应用不仅仅是制剂成型以及工艺过程顺利进行的需要，而且是多功能化发展的需要。目前使用的比较多的辅料有天然产物及其简单提取物如巴西棕榈蜡、鯨蜡、玉米胶、琼脂、海藻酸钠、明胶、虫胶、果胶、爪耳树胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、西黄著胶和胆甾醇[5]。
与此同时，另一项技术正以前所未有的速度迅速改变着世界的面貌，同时也通过和其他领域的结合改革了很多方面，这项技术就是3D打印。3D打印（3DP）即快速成型技术的一种，它是一种以数字模型文件为基础，运用粉末状金属或塑料等可粘合材料，通过逐层打印的方式来构造物体的技术。通常是采用数字技术材料打印机来实现的。常在模具制造、工业设计等领域被用于制造模型，后逐渐用于一些产品的直接制造，已经有使用这种技术打印而成的零部件。该技术在珠宝、鞋类、工业设计、建筑、工程和施工（AEC）、汽车，航空航天、牙科和医疗产业、教育、地理信息系统、土木工程、枪支以及其他领域都有所应用。3D打印技术出现在20世纪90年代中期，实际上是利用光固化和纸层叠等技术的最新快速成型装置。它与普通打印工作原理基本相同，打印机内装有液体或粉末等“打印材料”，与电脑连接后，通过电脑控制把“打印材料”一层层叠加起来，最终把计算机上的蓝图变成实物。这打印技术称为3D立体打印技术，目前实验室主要用到的是熔融沉积式（FDM）。
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