儿茶酚修饰壳聚糖-钙-丹酚酸B三元配位复合物用于肾纤维化治疗的研究文献综述

 2023-02-17 20:36:31

一、实验背景

肾脏病是一种疑难病,病程较长,缠绵不愈,进展缓慢,治疗比较困难,患者必须坚持不懈地服药。即使已取得较好的疗效,巩固治疗至少也要一两年以上。难治的肾病,需要的时间更长。目前全世界有超过5 亿人患有不同程度的慢性肾脏病,慢性肾脏病已成为继肿瘤、心脑血管病、糖尿病之后,又一威胁人类健康的重要疾病,成为全球性的重要公共卫生问题。在我国,慢性肾脏病的发病率为10%~13%。中国人口众多,慢性肾脏病患者的总数庞大,这无疑已成为我国沉重的社会和经济负担。鉴于中国糖尿病患病率的快速增长,中国糖尿病肾病的患病率有可能将继续增长。根据一项调查表明,在香港和台湾等中国比较发达的地区,糖尿病肾病如今已分别占终末期肾脏病(ESRD)病例的46.2%和43.2%(Fig.1)。如何防止肾脏病的发生和发展是我国肾脏病学工作者面临的巨大挑战和考验。

常见的肾脏疾病包括原发性和继发性肾小球、肾小管、肾间质及肾血管疾病,如急慢性肾炎、原发性肾病综合症及泌尿系统感染等。由于免疫学、分子生物学和遗传学的迅速发展,对肾脏病如原发性肾小球疾病的发病机理的认识提高到一个新的水平。为免疫抑制或免疫促进治疗、抗凝治疗提供较系统的理论基础。急性肾衰的发病机理与治疗的研究,亦已进入分子学水平,在肾脏细胞的损伤、修复及再生方面取得进展。移植免疫学的研究使肾移植成功率大为提高,大大推动了肾移植疗法。令人遗憾的是,目前尚没有一种绝对安全、有效的方法治愈肾脏疾病,临床上多使用激素、细胞毒类药物缓解病人症状。但大剂量使用激素常给患者带来严重的副作用,如全身过敏反应、医源性柯兴综合征、精神异常及并发感染等,细胞毒类药物也不可避免的带来多脏器副作用。

二、实验问题

肾纤维化包括肾小球硬化和肾间质纤维化( RIF) ,近年研究证实RIF 与肾功能减退关系更密切,二者程度呈正相关,RIF是决定各种肾病的关键因素,目前临床尚无良策,但有研究提示,RIF过程可能被防治。在中药现代化开发的背景下,许多中药的活性成分被相继发现和提取出来,如大黄素、雷公藤甲素、丹参酮ⅡA、黄素、槲皮素等。这些活性成分经药理和临床试验证明对肾病有良好的治疗效果,其作用机理也逐渐被阐明。

中医注重人体整体功能及免疫力的相关性,从整体与致病循环角度研究发病机制,治疗方面不仅可以清除病原体,还可以作用于患者,提高机体免疫力,纠正机体免疫失衡状态,为其多途径、多靶点、多角度的整体治疗特色提供了契机。不足之处是不能找到客观的致病因子或精确的发病环节。目前发现的对肾病治疗有确切疗效的许多中药成分多存在溶解性差、性质不稳定、体内分布无特异性等问题。这些问题带来的成药性困难和毒副作用大等弊端阻碍了这些药物的临床应用。因此,为了改善临床应用,提高其在肾病治疗中的价值,需要运用现代制剂学手段,设计、开发高效低毒的肾靶向制剂。

肾小管作为肾脏的重要功能单位,在正常生理条件下具有吸收、分泌、排泄和交换等功能。但在病理条件下,肾脏可能因肾小管损伤而出现坏死或凋亡; 也可能因为肾小管受刺激活化而产生大量的炎症因子、细胞因子或细胞外基质,促使局部炎症反应及纤维瘢痕的形成。近年来,肾小管和肾小管上皮细胞在肾脏疾病进展中的作用逐步成为新的研究热点。

肾靶向纳米化前体药物肾小管细胞基底膜和上部存在糖分子介导的主动转运过程。利用能被肾小管特异摄取的糖分子与药物结合,即可制备具有肾靶向作用的前体药物。这种前体药物具有纳米尺度,能在肾小管再生为母体药物,增加其在肾脏部位的靶向作用,提高生物利用度,同时减少对其他组织的毒副作用。

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