上个世纪50年代初红霉素A即已应用于临床,70年代后期研究发现，红霉素及其衍生物不仅对某些日益流行的致病源如支原体、衣原体有效，而且对一些棘手的新致病源如弓形体，分枝杆菌也有活性。因此，对红霉素为中心的大环内酯类的抗生素的结构改造研究日益活跃起来。针对红霉素酸性失活的化学修饰，产生了第二代大环内酯类抗生素--罗红霉素、阿奇霉素，克拉霉素。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素的抗菌谱有所扩大，活性增强。第二代大环内酯类抗生素口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，因而获得广泛临床应用。
但随着抗生素在临床上的广泛使用,尤其是滥用，导致细菌的耐药现象日益严重，开发新的大环内酯类药物以对抗这类耐药菌已迫在眉睫。随着对细菌耐药机制研究的深入，人们越来越感觉到开发新一代大环内酯抗生素的必要性，希望能够开发出对耐药菌有效并对呼吸道致病菌有很好抗菌活性、同时具有很好药代动力学性质的第三代大环内酯类抗生素来满足临床应用的需要。
长期的红霉素的结构研究探索和大量的资料发现，长久以来被人们认为是抗菌活性必须基团的C-3位L-克拉定糖不但不是抗菌活性及抗诱导性的不可缺少的部分，反而是诱导大环内酯类药物Erm基因表达而导致MLSB耐药的主要原因。
因此，随后的新型大环内酯类抗生素研究几乎都是对C-3位脱L-克拉定糖进行结构修饰。
3-位脱克拉定糖之后，再将剩余的羟基氧化成羰基，而得到3-酮羰基化合物，称为酮内酯。单纯的将C-3位改造为酮羰基的酮内酯活性并不好，需要辅以母环上多位点的联合修饰来改善其抗菌活性，如C-11和C-12位修饰成环碳酸酯或者环氨基甲酸酯，在环氨基甲酸酯的氮原子上通常还会连有芳基侧链。形成环碳酸酯或环氨基甲酸酯后，不仅阻碍了螺缩酮的形成，增加对酸的稳定性，而且还增强了与作用位点的结合力，提高了抗菌活性，以及C-6位O连上一个芳基侧链会将它的结构调整到如同氮原子上有芳基侧链取代的C11-C12环氨基甲酸酯衍生物（HMR-3647）相似的构象，而且C-6位的连接会产生一个更具刚性的构象，这样会增加与作用位点的结合力，从而提高抗菌活性。还有将C-9位羰基修饰为9-肟或9-肟醚和在C-2位引入氟原子得到的氟酮内酯具有良好的抗菌活性。其中，代表性酮内酯有泰利霉素（HMR-3647）、喹红霉素（ABT-773）和TE-802。
泰利霉素（HMR-3647）和喹红霉素（ABT-773）表明，芳基侧链与核糖体的结合存在一个二级作用机制，使得含芳基侧链类化合物与核糖体结合更为紧密，活性更好。而以TE-802为代表的三环酮内酯类衍生物改善了对酸的稳定性，延长了体内半衰期，还可以增加组织的渗透性，对革兰氏阳性菌的抗菌活性与克拉霉素和阿奇霉素相当或更好，对一些诱导型红霉素耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌也具有抗菌活性，但对结构型MLSB耐药菌没有活性。这是由于这类酮内酯结构中不含芳基侧链，因此不能与23SrRNAⅡ区的A752靶点结合来发挥抗erm基因介导的耐药菌的活性，只对mef基因介导的耐药菌有抗菌活性，而对erm基因介导的耐药菌无效。
为了解决三环酮内酯结构中不含芳基侧链带来的对MLSB耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的活性相对较弱这一不足，Phan等人涉及合成了二氮桥上连有芳基侧链的三环酮内酯，一般说来，这些二氮桥上连有芳基侧链的三环酮内酯TE-802同类物较无芳基侧链的TE-802的活性有所改善。其中，C-16上的芳基取代衍生物要比C-17取代衍生物的活性更好，尤其是对MLSB耐药的链球菌和流感嗜血杆菌。相反，C-17取代衍生物的体内活性较克拉霉素有2-3倍的提高，与TE-802相当，而C-16取代衍生物的体内活性较克拉霉素要差。在各种不同取代基团中，含喹啉基团的化合物1b和1c对MLSB耐药菌和流感嗜血杆菌的活性最好。化合物3b虽然对流感嗜血杆菌的活性较弱，但是对结构型MLSB耐药的金葡菌活性有很大改善（MIC6.2mu;g/mL，而红霉素MICgt;100mu;g/mL）。此外，稠芳环取代基团能提高对MLSB耐药链球菌的活性。
以三环酮内酯TE-802为先导化合物，合成了一些独特的四环酮内酯，如4，5，6，但总体来说，它们活性都不如TE-802。除了七元环衍生物外，一些五元，六元，其他的七元三环内酯也有报道，如7，8，9，但这些化合物的活性不知。
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