4-甲醛基吡啶酰胺衍生物的合成及应用文献综述

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用，随着分子生物学、分子肿瘤学和分子药理学的迅速发展，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向针对肿瘤特定靶分子和具有特异性分子机制的新型抗肿瘤药物的方向发展。

1.1蛋白酪氨酸激酶是抗肿瘤药物的重要靶点

在各种分子靶点中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物作用靶点。酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化。激酶调节的蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机制，酪氨酸激酶在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。此外酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭与转移、肿瘤新生血管的生成等密切相关[1]。

蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶（RTPK)[2]。受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)家族以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族等；非受体型包括11大家族，如SRC,ABL,JAK,FAK等，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发已成为国际上药物研究开发的热点之一。

1.2不可逆酪氨酸激酶小分子抑制剂发展前景广阔

酪氨酸激酶的抑制剂主要有两类：一类是主要作用在激酶的胞外区，通过和内源性配体竞争性结合受体膜外区阻断信号传导，主要包括单克隆抗体、抗体片段等；另一类是选择性抑制细胞内酪氨酸激酶活性区，设计小分子ATP或底物类似物，同ATP或底物竞争性结合受体酶，抑制酶的催化活性和酪氨酸的自磷酸化，阻止下游的信号转导，目前ATP竞争性抑制剂研究较活跃。肿瘤是一种复杂的疾病，其生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，这使得仅作用于一个靶点的抑制剂不能完全杀灭肿瘤细胞，多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向。近年来美国FDA先后批准了伊马替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、苏尼替尼(Sunittinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和达沙替尼(Dasatinib)等多靶点酪氨酸激酶上市[3]。

上述这些小分子酪氨酸激酶药物与靶标的结合是可逆的(reversible)，它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，而无法有效地灭杀癌细胞；另一方面肿瘤细胞遗传的多变性(产生耐药性突变或其它信号系统的变异)，使这些小分子抑制剂的长期使用导致肿瘤的耐药；再加上激酶活性区域结构的同源性，且ATP浓度较大，可逆抑制剂必须要具备很高的抑制作用和专属性，因此可逆抑制剂在临床上的效果受到限制。