开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
目前尚缺乏有效药物治疗手段阻止或逆转肺纤维化进展。本课题组前期在对传统中药墨旱 莲的研究中发现，其主要成分蟛蜞菊内酯抑制肺肌成纤维细胞分化，阻碍胶原蛋白alpha;-SMA的 合成，有望阻止或逆转肺纤维化。然而，该化合物却存在生物利用度低、成药性差及作用靶标 不明确等缺陷。本课题以蟛蜞菊内酯为先导化合物，采用经典药物设计手段，设计结构多样化 的蟛蜞菊内酯衍生物并对其抗肺纤维化活性进行评价，深度解析骨架结构以及侧链取代基对活 性的贡献，根据初步构效关系改造分子骨架，提高生物利用度，改善成药性；后期通过对作用 靶点的研究，有助于进一步优化药物分子结构，为治疗抗纤维化药物的研究提供理论依据及物 质基础。
- 要解决的问题
蟛蜞菊内酯（WEL）现存在活性低、生物利用度低及成药性差等缺陷，需要对其进行结构改造，提高分子的生物活性及生物利用度。此外，WEL分子为稠环刚性结构，合成难度大，考虑在保留其重要药效团的基础上，对分子骨架进行优化，降低合成难度，以期获得最优分子。
- 可行性分析
本课题的研究思路有充分的理论依据。本课题在明确了WEL具有抑制肺纤维化的活性后，针对WEL的生物利用度低及成药性差等缺点，根据经典药物设计理论设计了多个系列衍生物并对其活性进行评价，筛选高活性、高选择性的分子骨架，有望解决WEL成药过程中遇到的问题。本课题的研究思路严谨，论点论据充分。
工作基础扎实，课题技术路线成熟。课题组已经完成了克级WEL的制备，并对合成工艺进行了优化，合成路线完善可行，这将为下一步对WEL的结构设计及合成打下了坚实的基础（见工作基础）。课题设计的目标化合物合成路线均有相同或相似的文献方法，切实、可行。后期活性评价及机制研究方面，所有的实验方案及方法均已建立，并已进行了预实验分析，这些均为顺利实施本课题提供了保障。
课题组成员组成合理，实验条件有保障。本课题组包括药物化学、药理学、天然产物化学等各方面的研究力量，课题组成员结构合理，有能力完成此项课题的研究，课题组所在单位具备本项目研究所需的各种设施、仪器设备，具备实验所需各项仪器设备与技术力量。
- 研究方法和内容
本项目拟采用骨架跃迁和生物电子等排等经典药物分子设计策略对天然产物 WEL 的结构进行全面的改造及设计，合成结构多样化的 WEL 类化合物，针对WEL结构中四个环系及芳香环上取代基的变化进行构效关系方面的研究（如下图所示），期望找到结构更简单、合成路线更便利、生理活性更优、成药性更佳的新型骨架分子，并进行作用机理的探索。
4.1 I 类化合物的设计
药代动力学实验发现：在小鼠体内，WEL 的酚羟基易与葡萄醛酸结合形成糖苷或发生甲基化反应，导致该分子活性降低，生物利用度较低。这一结果表明，WEL 酚羟基官能团对于其发挥生理活性具有重要的作用，可能存在关键药效基团。对酚羟基取代基进行以下改造,得到I 类化合物
