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文献综述
1简介
Moi等人在1994年首次介绍了Nrf2，其作为 NFE2L2而被人知晓，被认为是带帽“n”领的转录因子亚家族基本亮氨酸拉链(CNC‐bZIP)结构的一个关键因素。在哺乳动物中，这个家族包含六种功能独特的成员：Nrf1，Nrf2，Nrf3，NF‐F2，Bach1和Bach2。其中，对Nrf1，Nrf2和Nrf3的研究比其他成员更多。研究表明，Nrf1主要涉及蛋白酶体基因表达。另一方面也已经证明Nrf2与蛋白酶体表达的刺激有关。 Nrf3在在多种主要分子过程如分化、炎症和癌变中起显著作用。
Nrf2能与含有能与抗氧化剂的基因启动子中的响应元件(AREs) 有效地结合，因而参与了一些重要的分子过程，如异种代谢，铁和血红素代谢，DNA修复，蛋白质稳定和氧化还原调控。Nrf2信号通路最重要的活动的是调节产生内源性和外源性张力主要的防御机制。到目前为止，研究者付出了许多努力来完全了解生物Nrf2信号的活性和下游靶点通路及其作为主要靶点的潜力，从而用于治疗疾病，特别是癌症肾、肝、脑等组织在下面氧化应激造成的损害。三个重要的通路有助于调节Nrf2信号包括(a)kelch‐like ECH相关蛋白1 (keap1)；(b) PI3K / Akt通路和(c)表观遗传学。keap1已经被广泛的研究并且在Nrf2信号通路的调节中起着最重要的作用。keap1在生理条件下通过Cullin 3 (Cul3)‐E3连接酶刺激泛素化Nrf2导致其被26S蛋白酶降解，这个过程抑制Nrf2在细胞质中被转运到细胞核，从而保持Nrf2水平在在细胞质中的比例最低。然而，氧化应激等不同寻常的应激条件会对细胞造成伤害。因此,细胞应该在它们的氧化还原状态下保持平衡。Nrf2信号通路在这种情况下发挥了重要作用。在氧化应激下，keap1由于其修改半胱氨酸残基不能与Nrf2相互作用。因此，keap1‐Nrf2复合物是紊乱和高浓度的Nrf2聚集在将细胞质转移到细胞核的Nrf2触发细胞保护事件，如抗氧化剂酶，第二阶段解毒酶，分子伴侣，和通过结合多种基因抗炎(图1)。
2小檗碱的重要活性
小檗碱 (2,3‐methylenedioxy‐9,10‐dimethoxyprotoberbern chloride)是一种异喹啉类生物碱,广泛存在于许多中国人药用植物，如根，根茎，小檗茎皮，小檗叶，黄连，黄连，水仙黄花。研究表明小檗碱在动物和人类中的生物利用度较低。Feng等人检测了小檗碱在比格犬体内的药动学。他们发现了口服给药后小檗碱的浓度血浆浓度(50 mg/kg)较低小檗碱吸收不良。降低吸收的几个原因多种多样包括高肾排泄、胃和肠中自我聚集和经肠内优先排除。肝脏作为代谢物，新陈代谢率很高在小檗碱的代谢中起重要作用，小檗碱的生物利用度较低了小檗碱临床应用。因此，提高小檗碱生物活性的纳米战略已引起人们的广泛关注。作为有改进前途的候选物质，尽管小檗碱的生物利用度很低，但在治疗中表现出良好的疗效。小檗碱具有多种宝贵的生物学活性和药理作用如抗氧化，抗炎，抗糖尿病，止泻，抗菌，抗肿瘤，以及在降低血脂方面异常的潜力。小檗碱在甲醇中溶解度高，但不溶于水和乙醇。研究结果表明，氯化物和硫酸盐是增加小檗碱生物利用度的候选方案。小檗碱对糖尿病有治疗作用，通过抑制缺氧诱导因子1alpha;(HIF‐1alpha;)的表达来调节。小檗碱也很广泛用于神经系统疾病如阿尔茨海默病(AD)与帕金森病(PD)的治疗。因为它能穿透血脑障碍(BBB).在过去的几十年里，植物衍生品产品因其良好的生物活性，低成本低，副作用小而被广泛关注。这篇综述侧重于小檗碱作为一种自然产生的化合物它的治疗和生物活性以及涉及的机制特别是Nrf2信号通路(表1)。
3小檗碱的治疗效果
3.1小檗碱Nrf2信号通路介导的抗氧化效果
