全文总字数：19942字
新型小檗碱衍生物：设计、合成、抗菌作用和分子对接研究
[摘要] 通过在C-9处引入取代的苄基，合成了一系列小檗碱衍生物。筛选所有这些合成的化合物(4a–4m)对4种革兰氏阳性菌和4种革兰氏阴性菌的体外抗菌活性，并评价其对三种致病真菌菌种的抗真菌活性。与包括环丙沙星和氟康唑等参考药物相比，所有这些化合物均展现有良好的抗菌活性和抗真菌活性;化合物4f、4g和4l表现出最高抗菌和抗真菌活性。此外，所有合成的化合物都对接到拓扑异构酶II-DNA复合物中，这是治疗微生物感染的关键药物靶点，对接结果表明，氢键、pi;-pi;堆叠、pi;-阳离子和pi;-阴离子相互作用负责化合物与目标蛋白-DNA复合物的强结合。
[关键词] 抗菌药物; 小檗碱衍生物; 分子对接; 拓扑异构酶II DNA回旋酶; SAR
引言
尽管医疗保健的重点可能会从传染病到非传染性疾病[1]，防治传染病仍然是21世纪的一项全球挑战，特别是在发展中国家，由于经济不景气且病原体对普通治疗药剂的抵抗力越来越强[2-5]。据2013年全球疾病负担研究，约占全部死亡人数的17%（asymp;920万死亡人数）与传染病有关，主要由例如细菌、病毒、真菌、寄生虫[1, 4]
等病原微生物引起。除了较高的死亡率外，传染病也对世界各地的医疗保健系统[6-7]构成了一种经济负担。因此，迫切需要开发有效和负担得起的小分子抗菌药物。据信有太多的临床使用的缺乏交叉耐药性的新抗菌药物将被开发[8-10]。不幸的是，这些努力不会有太多的结果。因此，接下来的研究仍然致力于填补不足的抗菌药物[11-12]。
小檗碱(BBR)是一种异喹啉生物碱，存在于黄连属和黄柏属的许多药用植物，起初因在中国和阿育吠陀医药系统中对肠胃炎和细菌性痢疾有显著的疗效而著名。多年来，BBR的许多其他药理作用（如抗菌、护肝[16]、抗高血脂[17]、抗癌[18]、抗糖尿病[19]、抗炎和抗心律失常）已经被报告[13]，特别是BBR显示对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[20]、耐多药致泻大肠杆菌[21]和H1N1甲型流感病毒[22]的治疗能力。虽然BBR显示了在具有挑战性的微生物感染时的治疗能力，但其抗菌作用在体内的活性不足以取代目前诊所的抗菌药物。因此，用各种策略提高BBR抗菌活性具有重要意义。最重要的策略之一是使用BBR作为主导化合物来改变其结构，从而获得新的合成抗菌药物。
Park等人合成了一系列13位（苄基取代）小檗碱和小檗碱衍生物，它们显示了对念珠菌的强抗真菌活性[27]。Siritron等人合成了一系列13位取代的小檗碱NorA抑制剂杂化结构和13位芳基甲醚杂化结构，其中一种比BBR具有更好的抗菌活性（金黄色葡萄球菌MIC, 1.7 micro;mol L–1）[28].Li等人已经报告了8位取代原小檗碱衍生物的合成和结构活性关系。8位取代原小檗碱衍生物作为一类新的抗结核药物[29]。Lo等人发现9-O-烷基-和9-O-（亲脂基团取代）BBR衍生物显示与BBR相比显著提升的降血糖活性和更低的细胞毒性。这些报告暗示了引入亲脂性基团和芳香基团的重要性。特别是强调CF3-, NO2-, CN-和卤素的取代分子在化学中起着重要的作用的事实。基于这些研究，我们打算在目前的研究中提高用亲脂性芳香基团进行结构修饰的BBR的抗菌活性。一系列9-O-（苄基取代）BBR衍生物（化合物4a-4m）被设计和合成。评估他们在体外的抗菌活性并探索初步的结构-活性关系。此外，还进行了分子对接以验证被提议的SAR。
