碳酸钙纳米颗粒的合成及控释抗肿瘤药的研究进展
摘要：碳酸钙( CaCO3 ) 具有成本低、生物相容性高、pH 敏感性和降解缓慢等特点。纳米 CaCO3作为靶向肿瘤组织和细胞的药物载体显示出良好的潜力。它作为新型药物递送系统的一员，可将携带药物集中于体内的特定靶点来提高治疗效果，且副作用小。甲氨蝶呤具有抑制肿瘤细胞的生长与繁殖作用。本文就CaCO3纳米颗粒的制备方法结合纳米CaCO3的 pH 敏感性和生物降解性等特性展开综述，并对碳酸钙纳米颗粒控释抗肿瘤药物进行探讨。
关键词：CaCO3纳米颗粒；制备方法；药物递送；甲氨蝶呤
在过去的几十年中，基于纳米颗粒的药物递送系统因具有独特和优越的性能获得广泛关注。此类递送方式可有效提高药物生物利用度、稳定性和药物代谢动力，具有良好的治疗效果。目前，在现代制药和治疗领域，纳米给药系统大多数是有机材料和无机材料[1]。有机载体的稳定性包括热稳定性和胶束稳定性都较差。与有机材料相比，无机纳米载体表现出较高的稳定性，特别是人体中存在的天然生物矿物，如骨骼和牙齿的主要无机成分具有极好的生物相容性和生物降解性[2,3]。无机材料包括碳酸钙、磷酸镁、磷酸钙、硅酸钙[4-7]等。无机纳米颗粒的主要特征是能控制药物从给药系统中的释放[8]。其中，CaCO3纳米颗粒是一种良好的药物递送载体，因卓越的生物降解性、pH响应性和生物相容性而备受关注。该递送系统可将靶向给药与药物控释相结合，即药物分子成功与靶向特定位点结合后，CaCO3基质缓慢降解使药物在给药后保留更长时间，达到控释效果。因此，本文综述了 CaCO3纳米颗粒的制备、CaCO3纳米颗粒作为药物递送载体的载药、释药性能以及纳米载体的降解等，还讨论了CaCO3颗粒在生物医学领域的当前和潜在用途。
甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)是一种抗叶酸代谢物，可抑制DNA合成、修复和细胞复制。它具有抗炎和免疫调节特性甲氨蝶呤是许多恶性炎症疾病的有效治疗药物, 最早用于RA和银屑病的治疗[9]。直到20世纪80年代初[10,11]开始用于治疗类风湿性关节炎。 此外, 由于 MTX 能阻断二氢叶酸对有生理活性的四氢叶酸的还原反应, 从而使嘌呤和嘧啶生物合成过程中的碳基团转移作用受阻, 最终导致细胞DNA的合成受到抑制, 所以MTX也被作为临床上抗叶酸类抗肿瘤药来抑制肿瘤细胞的生长与繁殖[12,13]。 然而, 由于MTX易溶于稀碱、酸或碱金属的碳酸盐溶液, 微溶于稀盐酸, 几乎不溶于乙醇、水、乙醚、氯仿[14], 以及在体内的高清除率和缺少特异靶向性等因素, 限制了MTX 在临床上的应用。
碳酸钙纳米载体
特性
碳酸钙 (CaCO3) 是自然界中常见的无机化合物, 质地坚硬, 但易溶于酸生成CO2。CaCO3 的晶型有方解石、文石、球霰石及无定形。其中, 方解石在热力学上比其他晶型更加稳定。纳米 CaCO3是指粒径介于 0.01 sim; 0.1 micro;m 之间的聚集体。由于CaCO3纳米载体在中性pH下稳定，而在酸性条件下会迅速溶解释放CO2气体，因此CaCO3纳米载体具有pH响应的药物释放性能。在pH值较低的环境,如肿瘤组织环境(约pH 5.5) [15]，纳米碳酸钙将会加速分解、快速释放药物,实现药物在肿瘤环境中的选择性释放。由于其独特的pH依赖的降解特性，CaCO3也被应用于涂覆在给药系统表面，以实现pH控制的药物释放[16]。
碳酸钙合成方法
影响CaCO3纳米材料使用性能因素有很多，包括晶型、形态、粒度大小等, 可通过控制制备条件有效控制这些因素。CaCO3由于成核和晶体生长快，在水溶液中容易形成微米级的大颗粒。
物理方法制备纳米CaCO3
最常见的物理方法是通过研磨粉碎把天然石灰石粉碎变细，再分级筛选出不同粒径级别的碳酸钙产品。但由于物理粉碎方法所用设备简单，过程粗糙，所制产品很难达到纳米级别，因此目前大多采用化学方法制备纳米碳酸钙。
化学方法合成纳米CaCO3
碳化法是通过将石灰石煅烧, 得到CaO和 CO2, 将CaO加水消化, 得到氢氧化钙的溶液或者悬浮液，向其中持续通入CO2，并加入一定晶型控制剂，得到碳酸钙的目标晶型浆液。再进行脱水、干燥、表面处理等相关处理，得到 CaCO3 产品。最后控制反应物的浓度、反应温度、CO2的通气速率等条件就可以获得纳米级的 CaCO3沉淀[17]。近年来传统碳化法在反应条件和设备方面得到了改进。史刘宾等 [18] 在高压反应釜中将CO2 鼓入 Ca(OH)2 溶液进行碳化, 以 D-葡萄糖酸钠调控 CaCO3 的晶型, 在高温高压条件下, 通过改变反应物浓度与晶形控制剂的投加量, 制备出了微纳米级结构中空棒状 CaCO3, 该结构是由聚集在一起的纳米立方状 CaCO3 微粒组成。这种中空棒状CaCO3相比普通的立方状或球状CaCO3 具有更好的界面相容性和优异抗拉伸性能。
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