1.文献综述
慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)患者随着疾病的发生和发展会出现高血压和肾性贫血等并发症。贫血导致各组织器官无法获得充足的氧气，严重者器官进一步病变。慢性贫血常见病因为促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）生成减少。人体的红细胞生成主要发生在骨髓，骨髓中的造血干细胞分化成早期爆裂型单位红细胞（BFU-E）、晚期集落型单位红细胞（CFU-E）、原红细胞。原红细胞有丝分裂生成成红细胞，然后脱核入血成为网织红细胞。红细胞成熟后可在血液中存在120天，最后在肝、脾、骨髓中被降解。BFU-E到成红细胞这一阶段需EPO刺激，红细胞的成熟需要铁元素参与。内源性EPO受缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）调控，缺氧时，HIF上调进入细胞核启动相关基因的转录和表达，EPO生成增加；常氧条件下被脯氨酸羟化酶（PHD）羟化后的HIF被具有E3泛素连接酶活性的pVHL识别并泛素化，然后蛋白酶体识别并水解HIF，EPO生成减少。即人体内PHD在常氧条件下使EPO下调。而血液中铁的含量则由肝素调控。肝素降解膜铁转运蛋白，导致巨噬细胞和肠上皮细胞中的铁无法转运入血，造成功能性缺铁。因此，治疗肾性贫血可以从PHD和肝素两方面考虑。又因为缺氧、稳定EPO和HIF-2能下调人体内肝素含量，所以肾性贫血的各种内源性因素目前总归于PHD。
肾性贫血的临床治疗主要包括补充红细胞生成刺激剂（ESA）和补铁。但ESA治疗低反应是治疗中的常见反应，也是CKD患者病死率的重要因素之一。因此寻找其他安全有效无严重不良反应的药物来治疗肾性贫血十分必要。根据前面提到的PHD直接或间接影响导致肾性贫血的各种因素，所以它是目前新药研发的重要靶标之一。
2.拟研究问题
中国慢性肾病的发病率高达11%并且还在不断上升中，已经成为公共卫生问题。CKD分为五期，1-5期患者贫血发病率为：22%、37%、45%、81%和98%。晚期CKD患者几乎都伴有贫血这一并发症，改善贫血症状是提高患者生活质量的重要保障之一。人体内红细胞的生成过程主要受名为缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor）的异二聚体蛋白调节，HIF转入细胞核内促进相关下游基因转录与表达，进而可以促进人体内源性红细胞生成素（EPO）的生成，提高血液中红细胞的数量，有效改善由慢性肾病所导致的贫血症状。但常氧条件下，不同亚型的PHD作用于HIF不同位点的脯氨酸，使其羟化，并最终被蛋白酶体水解。因此，在常氧条件下抑制PHD活性是治疗肾性贫血的一种可行的方法。已知PHD发挥活性需要氧、抗坏血酸铁和2-氧戊二酸（2-OG），而且受其调控的HIF还在多种疾病中做为潜在靶标，PHD抑制剂具有良好的研发前景与巨大的市场需求。已上市的PHD抑制剂有五个，分别是罗沙司他(Roxadustat，FG-4592)，GSK1278863(daprodustat)，AKB-6548(vadustat)，AKB-4924，BAY-85-3934(molidustat)以及JTZ-951(enarodustat)。Vadustat是2020年最新上市的小分子PHD2抑制剂，文献报道的合成路线由于多种因素不适用于长期大量生产，因此本次试验的目的是开发一条有效的工业生产路线。
3.拟解决问题
AKB-6548的原研路线如下所示(图1)。起始原料3，5-二氯-2氰基吡啶经取代、水解、缩合、脱保护、磺化共五步反应合成关键中间体5，随后该中间体再经过Suzuki偶联、水解反应制得终产物AKB-6548。对于关键中间体5，尽管该中间体大部分步骤的合成收率很高，但是其较长的合成步骤仍然导致其总收率偏低，随后以其为基础进行的偶联、水解反应收率一般，因此，关键中间体5的合成低效是导致整条路线AKB-6548合成收率较低的重要原因。其次，该路线第一步的苄醇取代反应需要微波催化，整条路线中的大部分步骤均需要柱色谱纯化，以上两点又再次限制了该路线在工业化生产上的应用。 基于此，开发一条高效、适用于工业化生产的AKB-6548的合成路线是一个值得被解决的问题。
图1 AKB-6548的原研合成路线
4.采用的研究手段
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