纳米制剂在类风湿性关节炎中的应用
摘要：类风湿性关节炎（RA）是一种常见的病因未明及机制复杂的全身性自身免疫性疾病，以滑膜增生、炎性细胞浸润、新生血管及血管翳形成为主要病理表现，临床上多见关节肿胀、软骨破坏，严重者可导致残疾，给患者和亲属的生活带来极大的负面影响。目前的治疗以药物为主，但是一般的药物治疗普遍存在一些严重的副作用，尽管近年来生物制剂和靶向小分子药物也取得一定的进展，但是其高昂的价格也限制了其临床使用。不同于一般的药物，纳米制剂以其特异靶向性、受控性和安全性，受到越来越多的关注。对纳米载体进行修饰，除了可以达到靶向释放外，还可以达到控制释放，如pH响应性释放等。因此，本文就近年来纳米制剂在类风湿性关节炎中的应用作一综述。
关键词：类风湿性关节炎； 纳米制剂； 靶向递送； 纳米载体
1 引言
类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明及机制复杂的慢性系统性自身免疫病。其主要临床表现为对称性、持续性的多关节肿胀及疼痛，以双手、腕关节、足趾关节受累为主，且伴有关节外器官受累如心、肺和神经系统[1]，可以导致关节畸形和功能丧失。RA的主要病理表现为滑膜增生、炎性细胞浸润、新生血管形成、血管翳形成及软骨和骨破坏等。本病以女性好发，以30-50岁为发病高峰，患病率在我国大陆地区为0.2%-0.4%[1]。本病对患者不仅带来身体上的痛苦，而且也带来经济上的负担，最终可致患者生活质量，工作能力，以及预期寿命严重下降。
2 RA的发病机制
RA的发病机制过于复杂，其理论研究一直处于发展阶段，迄今为止尚无定论。目前多认为该病与多种免疫细胞（如B细胞、T细胞、巨噬细胞、滑膜细胞）及细胞因子有关，研究表明肿瘤坏死因子-alpha;（Tumor necrosis factor-alpha;，TNF-alpha;）、白细胞介素-1beta;（Interleukin-1beta;，IL-1beta;）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等在类风湿性关节炎患者滑液中持续升高[2]；同时也与遗传易感性，环境因素，感染因素有一定关系[3]。目前以免疫机制的研究占据主导地位。在免疫机制中，多认为RA的炎症起源于滑膜，滑膜组织由于成纤维样滑膜细胞和巨噬细胞增殖而显示滑膜衬里细胞增生，这些巨噬细胞和成纤维样细胞通过产生诸如TNF-alpha;和IL-1beta;等的促炎细胞因子来促进炎症的发生[4]。此外，TNF-alpha;和IL-1beta;均可诱导滑膜细胞释放组织降解基质金属蛋白酶，并且TNF-alpha;能促进破骨细胞的发育，破骨细胞是造成骨质破坏的主要原因[5]。更进一步地，炎症关节中巨噬细胞、B细胞、T细胞、滑膜细胞和纤维细胞的浸润加剧了滑膜组织和破骨细胞的增殖和滑膜的浸润，并最终导致软骨和骨侵蚀[6]。
3 传统治疗方法
目前对于RA的治疗方法主要有手术治疗和药物治疗。手术治疗的方法有滑膜切除术、关节融合术、人工关节置换术等[7]。虽然手术治疗近几年来也受到一定关注，但是手术只能针对病变关节，而且手术有一定的风险性、复发性，因此也限制了其在临床上的使用。目前传统的治疗方法当属药物治疗，主要有非甾体类抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、疾病改善抗类风湿药（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）、糖皮质激素类药物（Glucocorticoids，GCs）、以及近年来流行的生物制剂、靶向小分子药物5类。尽管应用传统的治疗方法治疗RA可以取得良好的效果，但是这些药物治疗存在一些问题，如剂量大、需频繁给药、严重副作用等，这些问题仍困扰着临床一线的医生。因此，如何有效地解决传统药物治疗所带来的弊端以及如何有效抑制疾病进展是目前药学工作者研究的关键所在。随着纳米技术的进步与发展，纳米制剂为RA的治疗提供了一个很有前景的治疗方法，通过纳米药物递送系统可以有效地克服传统治疗中存在的一些问题。
4 纳米制剂在RA中的应用
纳米技术是一种多学科的方法，它采用的是各种各样的工具和技术，目的在于诊断疾病，并使用亚微米级、纳米级载体递送治疗剂[5]，目前在药物制剂领域受到越来越广泛的应用。纳米制剂即是通过纳米技术加工而成的制剂，一种是通过将药物包载于纳米级别的药物载体中制备而成，脂质体、胶束、聚合物纳米粒等是用于药物递送最常用的纳米载体系统；一种是通过纳米技术将原料药直接加工成纳米粒[8]。纳米制剂通常具有以下优势：（1）较强的靶向性，能够靶向到目标部位，控制药物释放，降低药物对其它组织的毒副作用；（2）纳米药物载体还可以保护被包载的药物，防止其与血浆蛋白的结合、酶的降解以及肾脏和巨噬细胞的清除；（3）延长药物循环时间以及使药物持续性的释放，提高药物的生物利用度。综上，纳米制剂目前在RA中具有很好的研究和应用前景，常见的纳米制剂主要有聚合物胶束、脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、纳米金等。
4.1聚合物胶束
聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物组成，其疏水性的内核可装载疏水性的药物并可作为释药贮库，亲水性的外壳可减少胶束与单核吞噬细胞（Mononuclear phagocyte system，MPS）间的相互作用，避免被MPS大量摄取，并有利于胶束在水中的分散[15]。作为一种新型的药物载体，聚合物胶束具有载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、毒副作用小等特点，可以通过肿瘤组织和炎症组织的的高通透性和滞留效应被动地聚集在组织中，也可以通过修饰其表面基团来实现靶向给药[9]，其粒径一般为10～100nm。通常，胶束具有改善溶解性、增强稳定性和延长循环时间的作用，其粒径比脂质体要小。WangQin等人[10]为了改善高剂量GC治疗RA导致的严重不良反应以及提高小剂量GC治疗的有效性，用薄膜水化法制备了一种聚乙二醇-嵌段-聚ε己内酯（Poly（ethylene glycol）-block–Poly（εcaprolactone），PCL-PEG）胶束，包载地塞米松（Dexamethasone，Dex），结果表明自组装的PCL–PEG胶束有优越的生物相容性、循环持久性和良好的药物包载能力，使用这些胶束递送小剂量Dex治疗关节炎大鼠比游离Dex具有更好的抗炎效果。Wilson DR等人[11]通过将聚唾液酸（Polysialic acid，PSA）与聚己内酯（Polycaprolactone，PCL）接枝，开发了一种没有细胞毒性的PSA–PCL胶束，然后包载环孢素A（Cyclosporine A，CyA），研究表明PSA–PCL胶束被开发作为CyA的载体系统，可以显著改善CyA的不良副作用且具有良好的药物递送性能。以上研究都表明了聚合物胶束作为一种纳米载体，具有显著的靶向性，能够改善治疗RA药物的靶向性和提高治疗的效果，但是由于胶束也存在一些问题，如不稳定、易团聚，因此其应用需要进一步地研究。
4.2脂质体
脂质体是一种由磷脂、胆固醇等膜材等形成的具有脂质双分子层的囊泡，具有免疫原性低、生物相容性好，不易被免疫清除以及不产生有毒副作用的代谢产物的优点，因此被广泛应用于抗肿瘤领域[12]。为了实施肿瘤部位的靶向性，通常将脂质体粒径控制在10-200 nm，也可以对其表面进行修饰，从而使其在体内的稳定性和循环时间增加[12]。近年来，脂质体在RA中的研究也取得一些进展。Gouveia VM等人[13]为了改善泼尼松龙长期使用导致的严重副作用以及低生物利用度和非靶向生物分布，制备了透明质酸偶联pH敏感纳米脂质体，用于靶向递送强的松龙治疗类风湿性关节炎，结果表明共轭的pH敏感脂质体能有效提高药物的生物利用度和靶向治疗效果。Jia M等人[14]建立了一种基于脂质体载体的炎症靶向递送系统，用于递送疏水性药物Dex，与游离Dex相比，这种Dex脂质体能特异性靶向佐剂性关节炎大鼠模型中的炎性组织，从而有效抑制关节炎大鼠的关节肿胀，显著下调促炎细胞因子，同时对RA大鼠没有明显副作用。尽管脂质体具有很好的靶向性，但其也存在一些缺点，如易发生氧化，稳定性差，药物易泄漏，且载药量不高等。
