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毕业论文课题相关文献综述
文 献 综 述
一、课题的研究意义和研究背景
越来越多的研究表明，恶性肿瘤是一类细胞周期疾病。恶性肿瘤就是人们所说的癌症，它是100多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，它会不断地分裂，不受身体控制，最后形成癌症。人们身体内所有器官都是由细胞组成。细胞增长和分化可满足身体需要，这种有序的过程可保持人们身体健康。然而，如果细胞继续分裂，这些额外的大量细胞就形成肿瘤。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，发生癌症转移，形成新的肿瘤。随着人们对科学的深入探索，它由最初的鲜为人知，到现在引起越来越多人们的关注，同时众多科学家们也在不断研究治疗这类疾病的有效办法。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身恶性肿瘤的7%~10%，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病主要与遗传有关，并且40-60岁之间绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1-2%的乳腺患者是男性[1]。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌男性罕见。研究发现乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。
这都与细胞周期的内源性调控相关。该调控主要是通过磷酸化和去磷酸化为基础的周期素 (cyclin)-周期素依赖激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)-CDK抑制剂的途径实现的，CDK 基因及其表达产物的异常可促进细胞周期时相转变，启动DNA合成以及调控细胞转录等关键功能使其呈自主、无限制地增殖，从而导致肿瘤产生。Cdks家族中不是所有的激酶都是依赖细胞周期蛋白的，目前发现20种细胞周期依赖性激酶（CDK1-CDK20）。其中一些CDK成员未发现与细胞周期蛋白结合，这可能是由于细胞周期蛋白家族中的一些成员未被发现。
在 CDK 家族的所有成员中，细胞周期素蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependentkinase2,CDK2）的表达或活性可以用于预测乳腺癌、卵巢癌和口腔癌等，是最具特色的成员而且已被广泛研究。Cdk2与cycA结合活化Cdk2激酶，促进细胞周期循环的G1-S和G2-M期的转变[1]，同时影响叉头样基因FoxM1和FoxK2的转录；与cycE结合活化Cdk2使其达到G1期的末期，并促进G1-S期的转变[2]。
细胞周期素蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase,CDK4）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。由催化亚基和调节亚基（周期蛋白）组成，在细胞循环过程中起着重要作用。Cdk4与cycD结合能控制细胞循环的G1期，Rb/E2F的转录。通过Mep50表观遗传调控。由于一些细胞周期蛋白的失控和一些肿瘤相关联的CKI（CDKs抑制剂）的缺乏有关，CDKs抑制剂作为新的抗肿瘤药物备受关注。在细胞周期的不同时期，不同的cyclins的集聚与相应的CDK结合并被激活。CDKs在所有的细胞包括健康细胞和肿瘤细胞的增值和死亡中所起的关键作用，广谱的CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的质量窗口[3-4]。剂量大了毒性太高，而小了又没有药效。所以对CDK的选择性的研究就变得格外重要。
对于以上两种激酶的抑制剂的实验和计算上的研究已较多，化学结构种类较多，而选择性抑制剂则相对很少。通过实验我们发现嘧啶类抑制剂有较高的选择性。这使得我们对CDK2和CDK4两种激酶与其中实验报道过的4-（吡唑-4基）-嘧啶类抑制剂[c]的相互作用进行了较为深入的研究，从而得出选择性的机理，也为设计出新型抑制剂提供了思路。
二、前人的研究工作
20世纪80年代初，Ieland.Hartwell等利用遗传学的方法研究啤酒酵母时，发现了一群基因与细胞周期的调控相关[5]。
80年代中期，Paul Nurse等发现了cdc2基因，后来cdc2基因被命名cdkl，这类蛋白质必须与周期蛋白结合才能发挥激酶活性[6]。CDK有三个重要的功能区，第一功能区是ATP的结合部位和该酶的活性部位，第二功能区是调节亚基的结合部位，第三功能区是P13sucl的结合部位（P13sucl能一直激酶的活性，组织细胞进入或退出M期）调节CDK最主要的蛋白质就是周期蛋白，每个CDK分子中都有一小段与周期蛋白结合有关的保守序列[7-9]。周期蛋白水平的周期性变化导致Cyclin-CDK复合物周期性的装配和活化。不同类型的周期蛋白和CDK的组合在细胞周期的每个阶段有不同的作用，例如G1/S过程主要受到CDK2/CyclinE（K2E）、CDK4/Cyclin D1(K4D1)以及CDK6/Cyclin D2（K6D2）的调节；而S/G2过程主要由CDK2/CyclinA(K2A)、CDK1/CyclinA（K1A）；G2/M过程主要是由CDK1/CyclinB（K1B）调控[10-13]。这些激酶的活性调控指导着细胞复制的过程并且保证下一代细胞的活性[15]。
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