开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
醛脱氢酶（Aldehyde Dehydrogenases,ALDHs）大量存在于动、植物中，是生物体内催化醛类物质代谢的一类关键酶。人类基因组编码了19种ALDHs，这些酶能够催化人体中内源性或外源性的醛代谢生成相应的羧酸及衍生物，来避免因醛类化合物在人体内过量堆积导致的细胞毒性和癌变[1-5]。ALDH1A1是ALDHs家族研究最为深入和广泛的一员，因为其对视黄醛代谢的特异性，又被称为视黄醛脱氢酶（RALDH1）。ALDH1A1在多个组织和器官中均有表达，如：肝脏、肾脏、子宫、脂肪组织、大脑、晶状体和视网膜等[2]。ALDH1A1是一个高度保守的同源四聚体胞质蛋白（图 1-1），单体的分子量约55 kDa[6]。每个单体含有三个结构域：催化结构域、辅因子(NAD)结合结构域以及寡聚化结构域 [7]。
图1-1 人ALDH1A1四聚体3D结构
ALDH1/2家族具有相似的催化机制，包括以下5个步骤：（1）NAD 与N端的结合域结合[8]；（2）催化激活Cys303亲核进攻底物醛的羰基碳，形成四面中间体[9]；（3）醛上的氢负离子转移到NAD 的烟酰胺环上，形成NADH；（4）底物和酶形成的复合物构象发生改变，释放NADH，水分子通过谷氨酸残基Glu269去除质子并对酰基-酶中间体的羰基碳进行亲核进攻[10]；（5）酰基-酶中间体的碳硫键被破坏，醛氧化成相应的羧酸被释放，重新生成游离酶。由于在催化机制上的相似性，基于机制设计的抑制剂很可能缺乏选择性。
在ALDH1A家族中，ALDH1A1与ALDH1A2、ALDH1A3有超过70%的序列相似性；同时ALDH1A1与线粒体酶ALDH2、ALDH1B1有接近70%的序列相似性，与ALDH3A1的序列相似性小于50%[11-12]。但是由于活性部位形态不同，为选择性抑制剂的设计提供了可能。ALDH1A1通往活性部位的开口较为宽阔，相比之下ALDH2的开口则较为狭窄，而ALDH3A1通往活性位点的入口更为狭
窄且弯曲[13]。
图1-2 ALDH1A1与其它同工酶活性开口处的结构差异
ALDH1A1在癌症、代谢疾病和其他疾病领域中的重要作用，使其成为一个具有应用价值的药物作用靶标，其在体内生物活性和代谢路径的变化与一系列疾病的发生发展有关，如糖尿病、肥胖、帕金森症、癌症等[14-18]。研究发现，ALDH1A1基因敲除小鼠能够抵抗饮食诱导的肥胖，并且表现出空腹血糖浓度降低，全身脂肪堆积减少的特征[18-19]。使用外源性视黄醛或柠檬醛（一种已知的ALDH1A1抑制剂）治疗能够提高胰岛素敏感性和降低糖异生，改善肥胖和胰岛素抵抗的症状[20-21]。因此靶向 ALDH1A1的抑制剂有望成为治疗糖尿病和肥胖的可行性策略。
二、目标化合物的设计
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