1.简介
酪氨酸受体激酶（TRK）包含TRKA、TRKB和TRKC三种亚型，这三种亚型分别被NTRK1、NTRK2、NTRK3基因序列所编码、合成。1982年，人们首次通过人结肠癌DNA对NIH-3T3细胞的转染发现了其转化能力，四年后的1986年，通过对该DNA样本的克隆、测序从而发现了原肌球蛋白与一种未知的蛋白激酶，即TRK蛋白激酶家族中的其中一种蛋白存在高度亲和关系[1]，这是人们第一次发现TRK家族的存在。1991年，两个研究小组同时提供了足以证明TRKA表达于神经系统并受神经生长因子（NGF）的调控，从而为TRKB与TRKC的分类与作用途径明确了方向[2]。TRK蛋白与神经营养因子（NFGs）高度亲和，在调控神经系统的发育及神经元的生长，分化以及存活等方面有着重要作用，在胚胎发育后期TRK蛋白则主要在神经系统中表达。
TRK蛋白的结构分为两个区域，以单个跨膜区为分界，分别为胞外域和胞内域。TRK家族已知的三种蛋白结构具有高度的同源性，其中都包含三个富含亮氨酸的基序(LRM)，两侧是两个半胱氨酸簇和两个免疫球蛋白(Ig)样的C2类结构域，位于蛋白的胞外区。神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4(NT-4)与其相对应的受体结合，可诱导不同TRK蛋白二聚体的形成和酪氨酸残基的磷酸化(图1)。近年来也有诸多TRK蛋白亚型的发现，TRK的多种信号通路激活途径也为人们所熟知[2]。
图1，TRK信号通路。神经营养因子与TRK蛋白结合后，通过PI3K、Ras/MAPK/ERK和PLC-gamma;等方式诱导受体二聚化、磷酸化和下游信号级联激活。
TRK蛋白异常表达已被证实是部分癌症发生的主要原因，其主要由NTRK基因融合、TRK蛋白过表达及单核苷酸的改变所致的基因突变引起。其中以NTRK基因融合最为显著，验证也最为充分。NTRK基因的表达主要位于神经中枢及外周神经区域，相关研究表明NTRK1功能丧失会使得病人体温或疼痛感受与常人有异。由TRK介导的信号通路所调控的生理活动不仅仅局限于神经系统，但就目前来说，TRK抑制剂对神经系统外的抑制效果尚不清楚[2]。目前已上市的拉罗替尼和恩曲替尼在不良反应测试方面相较于其他药物更为优异[3]，极少出现严重的不良反应，部分不良反应均可逆。但考虑到用药的长期性，用药期间应及时监测以免发生意外。
尽管肿瘤患者中因NTRK基因融合所致的癌症病变患病率远低于5%，但在一些儿童及成年癌症，如乳头状甲状腺癌、痰样肿瘤和乳腺分泌性癌中，其频率明显升高为75%左右，并且可以作为部分癌症存在的高度特征。因此，TRK抑制剂的研究可为癌症的治疗提供新的治疗方案。目前已上市并且在临床有一定规模使用的药物有拉罗替尼和恩曲替尼，其治疗效果显著，但在目前已发现用药患者对恩曲替尼和拉罗替尼出现获得性耐药。以LOXO-195为代表的新一代TRK抑制剂正在进一步开发，以期延长TRK基因突变患者的治疗周期。
2.TRK抑制剂
尽管目前已知的多种肿瘤类型中都检测到了NTRK基因突变，但经过DNA转染等实验研究表明，NTRK基因突变在肿瘤发生和癌症进展过程中的作用仍不明确[2]。关于NTRK基因突变所致的癌症中，可在在多种恶性肿瘤中观察到NTRK转录异常，但关于NTRK1的部分功能尚不清楚[4]。单核苷酸的变化在NTRK的转录过程中曾多次被检测到，但已知的这些变化很少是致癌的。
目前为止，NTRK基因融合是所有与NTRK基因异常相关的癌症中最具特征的突变。临床样本中NTRK基因融合的检测可采用DNA或者RNA杂交的方法确定[5]，也可通过荧光原位杂交的方法确定。更简便的如“鸟枪式”筛查方法[6]。通常情况下，当NTRK基因的3lsquo;端含有催化酪氨酸激酶结构域，与伴侣基因的5rsquo;端实现融合时，NTRK基因便会随伴侣基因激活而激活，使得TRK蛋白过度表达从而导致肿瘤的生长以及癌症的发生。
目前已有的TRK抑制剂大多通过抑制NTRK基因融合从而发挥其药理作用，可大致分为多酶抑制剂和特异性TRK抑制剂。多激酶抑制剂组包括恩曲替尼、克里佐替尼等。目前经测试一致的最具特异性的TRK抑制剂为拉罗替尼。恩曲替尼（图2）是一种口服的TRK抑制剂，对ROS1和ALK99的活性相对较高[7]。拉罗替尼（图2）对三种TRK蛋白都有较好的抑制活性[8]。在体外激酶活性测定的基础上，这两个化合物都对TRKA、TRKB和TRKC具有抑制作用，其半数最大抑制浓度(IC50)值均在低纳摩尔范围内。但目前已有研究表明，部分患者体内肿瘤对恩曲替尼及拉罗替尼均出现了获得性耐药性[9, 10]。已知NTRK基因融合所致癌症的获得性耐药机制为NTRK激酶结构域中的靶上突变，其他抗药性机制暂时还不能够为人们所熟知。目前，以LOXO-195及TPX-0005为代表的新一代TRK抑制剂正在努力研发中，有望为延长癌症的治疗周期，提高癌症病人存活率[9,11]（图2）。
