全文总字数:5710字
亚磺酰亚胺不对称合成alpha;,alpha;-二氟-beta;-氨基膦酸
摘 要
在对映体纯的亚磺酰亚胺中加入锂代二氟甲基膦酸二乙酯,得到了相应具有良好非对映立体选择性的N-亚磺酰基alpha;,alpha;-二氟-beta;-氨基膦酸酯。其中涉及两步法脱保护处理,在乙醇溶剂中用三氟乙酸处理非对映体纯的N-亚磺酰基alpha;,alpha;-二氟-beta;-氨基膦酸酯,然后用10 mol/L HCl回流,即可得到对映纯alpha;,alpha;-二氟-beta;-氨基膦酸酯。
关键词:不对称合成;氨基膦酸及其衍生物;氟及其化合物;亚磺酰亚胺;二氟甲基膦酸二乙酯。
在过去的二十年中,由于氨基膦酸独特的化学和生物学特性,它们被认为是重要的氨基酸结构类似物。氨基膦酸已显示出了抗菌性,抗病毒性以及杀虫活性,并可充当蛋白水解酶的过渡态类似物抑制剂。[1]据发现用氟原子取代氨基羧酸中的氢原子可增加亲脂性、氢键作用力和反应活性。[2]因此,将氟原子引入到氨基膦酸中对于筛选新的生物活性化合物具有重要意义。另外,将氟代氨基膦酸引入肽链的关键位置在等规和等极性磷酸酯模拟物的合理设计和合成中也会起到重要作用。[3]目前具有生物活性的氟代氨基膦酸的立体选择性方法包括锂代二氟甲基膦酸二烷基酯与来自(R)-异丙基甘油和D-丝氨酸的初级三氟酸盐、醛和酯的反应,[3]在有溴化铜-2溴化锂的存在条件下,[(二乙氧基膦酰基)二氟甲基]溴化锌与被保护的天冬氨酸氯化物[4]和氟化物的高收率偶联,催化三甲基硅基二氟甲基膦酸盐加成到被保护的L-天冬氨酸半醛上。[5]另外,苄基alpha;-氧代膦酸酯与(二乙基氨基)三氟化硫的亲核氟化,然后由过渡金属介导相应的苄基alpha;,alpha;-二氟膦酸酯与碘丙氨酸衍生物的偶联,这种方法也被用于制备这些氨基膦酸。[6]近年来,在对映体纯亚磺酰亚胺中引入甲基和卤甲基膦酸根阴离子的合成方法已被证明是一种有效的不对称合成beta;-氨基膦酸的方法。[7a,b]然而,这一具有吸引力的方法尚未用于合成氟化beta;-氨基膦酸。在本篇通讯中,我们提出在与锂代二氟甲基膦酸二乙酯的加成反应中使用容易获得且便宜的手性N-p-甲苯亚磺酰亚胺化合物1可以替代以前的方法,从而为制备对映体纯的alpha;,alpha;-二氟-beta;-氨基膦酸5提供了一种可行方法。
我们发现在反应温度为-78℃,溶剂为四氢呋喃的反应条件下,对映体纯亚磺酰亚胺(S)-1a容易与1.3 eq的锂代二氟甲基膦酸二乙酯2(由二乙基二氟甲基膦酸酯和二异丙基氨基锂生成)发生反应(方案1)。
1小时后,将反应混合物在此温度下用饱和NH4Cl水溶液淬灭,并通过简单的萃取处理后分离得到粗制的N-亚磺酰基alpha;,alpha;-二氟-beta;-氨基膦酸酯3a,非对映体比例为95:5(表1,底物1)。通过在反应混合物中加入乙醚从而使其结晶的操作,可以获得光学纯3a的主要非对映异构体。[8]通过X射线分析确定主要的非对映异构体3a的立体化学结构为(Ss,R)。[9]具有4-甲氧苯基和4-三氟甲基苯基的亚磺酰亚胺(S)-1b,c以两种非对映异构体的混合物形式提供了预期的加成加合物3b,c。加成物的非对映选择性与电子因素无关,并且获得的加合物3b,c的立体化学结果与未取代的N-亚苄基衍生物(S)-1a的观察结果相当(表1,底物2和3)。当亚磺酰亚胺(S)-1a中的苯基取代基被2-噻吩基(S)-1d,正烷基(S)-1e和异丙基(S)-1f取代时,非对映选择性略有降低(表1,底物4–6)。烷基的大小对加成物的对映选择性没有影响,如亚磺酰亚胺(S)-1e,f所示,其中R=正戊基和异丙基。通过结晶或快速色谱法可以有效地分离出主要产物(Ss,R)-3c-f。但是,快速色谱法却无法分离油状的3b的非对映异构混合物。
在主要非对映异构体3中新形成的立体异构中心的(R)绝对构型与在亚磺酰亚胺(S)-1 [7]中添加甲基和卤代甲基膦酸根阴离子所观察到的构型相对应。在过渡态模型中,亚磺酰亚胺是立体化学结构上有利的E-构型,并且有机金属试剂会优先选择从对甲苯亚磺酰基的反方向攻击C=N双键。
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