蛋氨酸限制与寿命控制的相关作用
摘要：研究表明没有营养不良的饮食限制（DR）与生命体的寿命有关，但也有研究证明通常减少热量摄入在延长寿命上是无效的。蛋氨酸（Methionine，Met）是维持哺乳动物机体生长发育的必需氨基酸。在细胞体内，除了参与蛋白质合成外，蛋氨酸也是半胱氨酸（Cysteine，Cys）和谷胱甘肽、牛磺酸、亚精胺和硫化氢等体内多种活性物质的前体。由于Met不能通过机体自身合成，必需由膳食中获得，因此膳食Met摄入水平对机体功能具有广泛的影响。近来研究表明，单纯降低膳食中含硫氨基酸（蛋氨酸和半胱氨酸）的含量（蛋氨酸限制，methionine restriction），可以延长包括线虫、酵母、果蝇和大小鼠等多种模式生物的寿命。由于不需要减少食物和热能的摄入，蛋氨酸限制较其他节食方式如能量限制和蛋白质限制具有更大的可行性，更适于长期坚持。然而到目前为止，蛋氨酸限制延缓衰老的分子机制尚不完全清楚，限制了对其在人类应用的效果和安全性的进一步评估。本研究通过体外细胞模型和小鼠整体实验，探讨蛋氨酸限制延缓衰老的可能分子机制，为蛋氨酸限制在人群抗衰老研究和应用提供理论依据。
关键词：蛋氨酸限制；寿命；DR；寿命控制
一、文献综述
饮食限制（DR）是一种进化保守的方法，据报道其可以延长大范围生物体的寿命。通常认为减少食物摄取[1]（通常与热量限制（CR）交替使用的术语）是DR对寿命影响的基础。尽管DR的有益效果对于所有老化的主要模型生物体[2]（包括酵母，果蝇，蠕虫和小鼠）是已知的，但是对于在这些实验中使用的饮食需要谨慎。对于不同的实验模型和研究的实验室，膳食组成必然不同，这可能导致不同甚至相反的寿命效应[3]。此外，达到最大寿命的DR方案的持续时间和严重性在实验室环境之外有不可行的可能。在人类中，DR可能与严重的副作用和营养不良风险的升高相关，特别是在蛋白质和微量营养素需求方面。尽管对那些实施CR的分析显示，人类表现出的在长寿命卡路里限制性啮齿动物中有观察到一些相同的分子和代谢特征[4]，但目前直接应用CR以增加寿命并降低人类中年龄相关性疾病的风险是不切实际的。
为了减轻DR的有害后果，同时保留其有益效果，有几个研究已经尝试开发修改的DR方案。特别是，优化的饮食，膳食频率和定时（延长禁食）的组合建议实现对DR相关的寿命延长。另一种有希望的DR方案涉及蛋白质和/或个体必需氨基酸（例如蛋氨酸和色氨酸）水平的降低[5]。有人认为这些饮食可以支持长寿，但不减少每日热量摄入，它们还可以降低DR饮食对人类可能产生的不良作用，并避免营养不良的风险[6]。在这次审查中，我们侧重于涉及蛋氨酸限制（MR）DR日粮组成的重要性，讨论所涉及的机制，并通过提供实例说明基于蛋白质的饮食方案的平衡MR和长寿之间的关系。
1.饮食限制：长寿的皇家之路？
由于CR首次被证明是延长实验室大鼠寿命的可靠干预措施，已有许多研究将这种饮食方案应用于广泛的物种。通过证明，许多年龄相关性疾病的发病率可以通过减少热量摄入而降低。然而，这个强大的方案所带来的好处也受到了研究界的质疑[7]，由于它在许多情况下可延长寿命，研究人员挑战却了解这些对比效应的基础上，开发出更好的饮食方式和较强的理论是无效的。例如，对于DR下降的相关饮食毒性的影响可能容易与寿命延长时食物摄入量减少的影响混淆[8]。例如，高度浓缩糖酵母或酵母饮食果蝇可被用于观察此现象。为了区分饮食对寿命的毒性影响，也可以在测试的生物体中评估其生殖力。例如，可以测量交配的雌蝇群体中的产蛋率，因为它与过量食物的摄取毒性降低相关，但当膳食确实有限并且接近营养不良时[9]，毒性随着食物摄取的增加而升高。然而，这种分析仍然不足，并会导致进一步的问题。食物中毒的潜在机制是什么？为什么没有从食物中摄取减少的条件下观察到的毒性作用？由于它太小，而无法通过产蛋观察评估？此外，DR果蝇可通过简单地稀释糖酵母的水平，进而导致其水差异来实现。如水分受到胁迫的情况下，据报道，通过DR寿命延长可以通过没有在果蝇改变食物摄入量，提供的水被取消（即，水的消耗可能是在评估DR寿命延长的一个因素）[10]。然而，令人感兴趣的是，在单独减少饮食酵母的广州苍蝇的寿命延长不受水可用性的影响。DR的另一个挑战是，我们不知道确切摄入的食物或它在机体消耗后的分配。DR条件下补偿性喂养在许多研究中被报道，DR被认为是寿命效应的另一变量。目前的方法来量化果蝇的饮食行为有局限性[11]。虽然特定的染料例如罂红可以用于评估果蝇中的这种行为，这样的分析评估在短时间内消耗的食物的量，个体营养物质的吸收率，它们在体内的分布[12]，以及它们对各种代谢过程可能不同，并进一步受DR的影响。
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