开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、选题背景
呋喃喹啉类生物碱广泛存在于芸香科中,是呋喃(2,3-b)喹啉类生物碱的衍生物。在我们努力的过程中,旨在开发合成母体呋喃并喹啉及其衍生物的新途径,3-乙烯基-2-喹诺酮将作为方便的前体[1]。在我们以前报道的2,3-二氢呋喃并(2,3-b)喹啉的合成中,我们使用2-喹诺酮-3-乙酸作为关键中间体。它们通过用琥珀酸酐酰化然后用碱性环合得到邻氨基苯甲醛和酮。通过其酯的还原(LiAlH4),随后所得醇的环化(PPA),将喹诺酮酸转化成相应的二氢呋喃并喹啉是一个简单和容易的过程[2]。通过溴加成到乙烯基双键并用乙胺使得到的二溴化物脱溴化氢,从相应的乙烯基喹诺酮合成4-甲基呋喃并(2,3-b)喹啉以及4-甲酯基类似物。
呋喃喹啉支架是重要的杂环之一,并且它们的类似物不仅在自然界中而且在药理学和生物材料中发现,性质包括抗炎,TLR8(Toll样受体-8)激动,抗癌,蛋白质抑制和抗微生物活性。由于其多样的生物活性,已经大量努力提取或合成呋喃并喹啉,即呋喃并[2,3-b]喹啉的[3 2]环化反应,烯醇醚的[4 2]环加成 ,以及4-羟基喹啉-2(1H)-酮,芳香醛和异腈的三组分反应,等等[4]。肥大细胞,嗜中性粒细胞和巨噬细胞是已经涉及急性和慢性炎性疾病的发病机理的重要炎性细胞。为了探索一种新的抗炎药,我们合成了某些9-苯氧基吖啶和4-苯氧基呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物,并评估了它们的抗炎活性[5]。
拓扑异构酶Ⅱ是一种基本核酶,介导DNA双链的解螺旋(断裂与再连接),影响DNA的结构和拓扑学,与细胞的增殖和凋亡有密切关系。TopoⅡ抑制剂是一类以TopoⅡ为靶点的抗肿瘤药物,促使酶DNA断裂复合物的形成,使平衡反应趋向于酶DNA断裂复合物。延长其半衰期并使其稳定.干扰TopoⅡ介导的DNA再连接反应导致DNA单链或双链断裂.影响DNA复制,发挥细胞杀伤作用。以吖啶类代表药物安吖啶为例:1.母核嵌入到DNA分子与TopoⅡ的连接处,形成稳定的DNA-TopoⅡ复合物(嵌入型)2.苯氨侧链毒化TopoⅡ,使其降低或者丧失活性(机理尚不明确)(非嵌入型)3.母核和侧链的作用互不影响。
已证明CIL-102(1- [4-(呋喃并[2,3-b]喹啉-4-基氨基)苯基]乙酮)是生物碱衍生物的主要活性剂,其发挥抗癌作用。在以前的研究中,通过组织的细胞移动已经显示在癌症进展中起主要作用。我们目前的研究表明,用CIL-102处理的神经胶质瘤细胞在迁移和侵袭方面显示出显着的改变[6]。据已经报道的某些4-苯胺基呋喃并[2,3-b]喹啉的制备和抗癌评价。然而,缺点如缺乏选择性细胞毒性,差的口服生物利用度,和这些化合物表现出差的水溶性促使我们寻找更新的衍生物[7]。
文献中有关呋喃- 和噻吩并(2,3-b)喹啉合成的报道是充分的。但到目前为止,只有一份关于硒的报告,没有关于碲类似物的报告。关于我们在呋喃(2,3-b)喹啉的工作,我们准备了几个3-(2-羟乙基)-2-喹诺酮,我们认为它可以转化它们,通过适当的顺序,转化为相应的硒代和碲代(2,3-b)喹啉。最近我们报道了通过使用2-氯-3-(2-氯乙基)喹啉得到的几种2,3-二氢硒基 - (2,3-b)喹啉的合成,通过POCl 3 - 生成从相应的3-(2-羟乙基)-2-喹诺酮获得。同时,我们正在探索以类似方式获得碲类似物的可行性[8]。在催化量的分子碘存在下,由N- [甲基-N-(三甲基甲硅烷基)甲基]苯胺原位产生的氮杂二烯进行与富电子烯醇醚的平滑的[4 2]环加成,例如3,4-二氢-2H-吡喃和2,3-二氢呋喃在温和中性条件下反应,分别得到相应的六氢吡喃并呋喃并[3,2-c]喹啉衍生物,其具有顺式选择性的良好产率[9]。多种呋喃并[2,3-b]喹啉]的合成从取代的3-乙烯基-2-喹诺酮开始。该方法包括通过在乙酸银存在下用碘处理乙烯基喹啉酮,并用磷酸或多磷酸对所得3-乙酰氧基-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]喹啉进行脱氢乙酰氧基化而使乙酰喹啉酮进行乙酰氧基环化[10]。通过醛,烯胺酮和特窗酸在冰醋酸中的三组分反应,在无催化剂的微波辐射下合成一系列新的N-取代的呋喃并[3,4-b]喹啉衍生物。这种新协议具有时间更短,产量更高,成本更低,基板范围更广,操作更简单的优点[11]。
二、拟研究或解决的问题
1.提高呋喃[2,3-b]喹啉母核衍生物的活性。
2.探索一氧化氮供体呋咱与呋喃[2,3-b]喹啉母核拼接的效果。
