【研究背景与意义】
阿尔茨海默症（Alzheimers disease, AD）是一种起病隐匿的渐行性神经退行性疾病。其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩大脑及海马区出现淀粉样蛋白( Abeta ) ，并在细胞外积累形成老年斑，脑神经细胞tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝组成的神经纤维缠结、脑皮质经细胞减少等。[1-2]目前，关于病因存在多种假说，其中Abeta毒性假说是目前研究最多的AD病理机制之一。
近年来，基于模型的药物研发在药物开发中发挥着至关重要的作用，让科学家在临床试验前就能预测可能的结果或在患者的数据还在积累是就能迅速做出适应性调节，该技术可为药政管理决策、新药申报及临床处方提供重要参考依据，减少新药研发的成本和时间。[3]明显，建模是研究病程的一个重要工具，同时可以帮助阐明药物作用机制。
本课题中，根据关于脑血管内皮细胞损伤记忆的假设，给予病程进入不可逆阶段的阿尔茨海默患者抗Abeta抗体药物已经无法逆转其脑血管内皮的损伤，因此需要建立AD患者脑内Abeta对脑血管内皮损伤与时间关系的血管内皮损伤记忆恶性循环模型，进而通过模拟推断血管损伤记忆的产生条件以及应对策略，可以为AD药物研发提供依据。
【研究目的与假设】
如今，基于通过治疗脑血管内皮损伤从而改善阿尔茨海默症的策略，许多公司开展了抗Abeta抗体药物研发，但是结果似乎不尽如人意。
2018年7月25日，瑞士专注于神经退行性疾病药物开发的生物制药公司AC Immune公布称，公司与罗氏制药合作开发的候选产品crenezumab用于中重度阿尔茨海默症的重要积极临床研究数据已经在7月22-26日举行的阿尔茨海默病协会国议（AAIC2018）上发表。数据支持了crenezumab优先结合神经毒性低聚体（淀粉样蛋白质的一种形式）并促进去除该物质的作用机制。
但是在2019年1月30日，罗氏在官网中宣布中止抗Abeta抗体药物Crenezumab的三期临床试验，其在2014年的中期试验中未能达到共同主要终点，但罗氏基于亚组分析的数据结果和某些更高剂量可以产生更好结果的数据还是决定启动三期临床试验，但是提高剂量后该药物对于轻度阿尔茨海默症患者的治疗效果依然没有达到预期。
关于抗Abeta抗体药物三期临床试验的失败，我们提出了一个假设：根据病理学研究，在阿尔茨海默症患者脑内出现淀粉样蛋白沉积，其不仅会吞噬信息传递物质从而损伤神经细胞的信息传递功能，而且在其过量时还会聚集在负责神经细胞的突触表面，情况严重时还会导致其所覆盖的神经细胞死亡，而在初期给予抗Abeta抗体药物可以逆转这个过程，在疾病后期用药已无法逆转脑血管内皮的损伤。Crenezumab开发的目标人群是中重度阿尔茨海默症患者，其病情严重，病程长，因此大多数以抗Abeta抗体为主要成分的单抗药物都没有显著疗效。截止目前，研究者对此的解释有以下几种：第一为副作用的发生，抗Abeta-N端表位抗体能够促进Abeta;纤维解聚为寡聚体，进一步加剧Abeta神经毒性作用；[4]第二是剂量不够，低剂量的抗Abeta抗体药物无法改善AD；另外主要的原因被认为是干预时间太晚，起初人们一直把研究的重点聚焦到清除淀粉样斑块上，然而随着研究的不断深入,许多实验结果都证实了清除淀粉样蛋白斑块并不能很好地改善AD。因此，Abeta寡聚体逐渐成为了新的研究热点.清除已经形成的淀粉样斑块并不是治疗疾病的首要目的,预防淀粉样蛋白沉积具有更大的意义。[5]
