选题意义：现如今药品的质量安全问题日益成为原研药和仿制药在申报和临床试验研究中的一大难点，生物样品分析方法的建立、验证和应用是新药申报和药物临床试验研究中的重要组成部分，它关系到药物的药代动力学、毒代动力学以及生物等效性研究的真实性、安全性、有效性和科学性。用于新药申报的生物样本分析过程以及仿制药与原研药的一致性评价[1、2]需要接受药政管理部门的严格监管 ，法规性的指导原则是质量体系的最高标准。在我国，生物样本分析质量还存在提高空间，建立高质量的生物分析方法成为关键，统一的质量标准体系是保证药品的质量安全的重要手段。因此结合所学专业知识以及所在实习单位部门性质，所选的课题为生物样本分析方法的法规演变及在临床试验中的应用
研究问题：综合性分析生物样本分析方法方法学验证的法规演变以及在临床试验中应用的重要性。
研究手段：参阅国际上有关方法学验证的指导原则（以FDA以及EMA为主）、国家食品药品监督管理局管理规范、中国药典2015中9012指导原则、以及与药物临床试验相关的指导原则，对生物样本分析方法的法规演变以及分析方法验证在临床试验中的应用进行综合性的分析。
文献综述：
生物样品分析[3、4]是指在非临床和临床研究中，生物基质（血浆、血清、血液、尿液、或其它体液）中药品及其代谢产物和生物标志物的定量分析，是进行药代动力学[5、6]（PK）、生物利用度[5、6]（BA）、生物等效性[5、6]（BE）研究及药代动力学（PK）/药效动力学（PD）分析的基础。通过经验证的分析方法获得可靠数据，对于上市许可申请的审评是关键的
中国目前的生物分析方法验证指导原则[7]：中国药典2000,2005,2010以及最新版的2015，在生物利用度和生物等效性试验指导原则、CDE指导原则2005中也有相关内容。除2015版药典以外的指导原则中对生物样品分析方法验证的内容只是简单的介绍，在2015版药典里，9012生物样品定量分析方法验证指导原则作为独立的指导原则，对生物样品分析方法验证进行了完整详细的介绍和标准的规定。指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床[8]或临床试验[9]样品实际分析的基本要求[10、11、12]，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。指导原则二和三主要针对色谱分析方法，四针对配体结合分析方法。原则与发达国家（FDA,EMA）的先进标准[13、14]接轨,将生物样品分析的质量标准体系提升到一个新的层次，使得人们能使用到质量更加安全的药品。
原则中方法验证的全面验证：选择性、残留、定量下限、标准曲线、准确度、精密度、稀释可靠性、基质效应、稳定性。
接受标准[15]：
1.选择性：至少6个受试者的空白基质，干扰组分的响应低于或等于分析物定量下限的20%，并低于内标响应的5%
2.残留：高浓度样品之后在空白样品中分析物的残留低于或等于定量下限的20%，同时不超过内标的5%
