一氧化氮功能化可注射水凝胶治疗脑胶质瘤文献综述

 2022-12-24 13:06:30

开题报告内容:

  1. 课题的研究背景、意义和目的

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性脑肿瘤类型,也是最具破坏性的肿瘤之一。由于其生物学特性在治疗上比较困难,虽然临床采用了手术治疗、放射治疗及化学药物治疗等综合治疗,但疗效差。 如果可以只针对肿瘤处控制释放药物,实现精准治疗会极大提高化疗效果。此外,多药耐药性(Multidrug resistance,MDR)是有效治疗恶性肿瘤的主要障碍,MDR会使肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低从而降低化疗效果。

一氧化氮(Nitric oxide,NO)作为一种重要的气体信使分子与肿瘤的发生发展及凋亡息息相关,目前将NO用于肿瘤治疗已经成为了生物医学领域的研究热点之一。在肿瘤治疗方面NO是一把双刃剑,低浓度能诱导血管新生而促进肿瘤生长,高浓度能抑制肿瘤细胞的增值、转移,还能引起肿瘤细胞的凋亡,表现出多通路,多靶点的抗肿瘤作用。因此,如何将高浓度NO精准递送到靶组织具有重要的研究意义。此外,中浓度的NO作为可以逆转MDR来提高化学敏感性的生物效应剂,对于开发治疗MDR肿瘤的联合给药系统具有很好的应用前景。

温敏性水凝胶是一种响应环境温度变化的智能水凝胶,其特点是在低温下为液态溶胶状态,当温度升高到低温临界溶解温度(lower critical solution temperature,LCST)时逐渐转变为固态或者半固态的凝胶状。温敏性水凝胶可以作为药物输送系统(Drug deliver system,DDS)的载体,通过液体给药,在体内环境(37℃)影响下固体化,产生刺激并控制药物释放,达到药物按时按需释放并长时间维持病灶处药物浓度的目的。壳聚糖(CS)是甲壳素在碱性条件下脱乙酰作用的产物,具有良好的生物降解性及生物相容性、细胞亲和性和抑菌活性、无毒、无刺激、无溶血效应,具有较强的抗菌和抗真菌活性,是良好的药物载体材料。CS与3-硝基氧基丙酸反应后的壳聚糖酰化物(CS-N)是一种谷胱甘肽(GSH)敏感的NO供体,具有良好的溶解性和生物相容性,在肿瘤细胞内高浓度GSH条件下快速释放NO。beta;-甘油磷酸酯(beta;-GP)是自然存在于体内的有机化合物,其可以作为催化剂,在生理pH和温度下导致壳聚糖溶液发生溶胶-凝胶转变。

本项目拟以CS/beta;-GP主要原料,制备出一种可降解、生物相容性良好的兼具温敏性和NO释放功能的可注射性水凝胶,并对其理化性能进行测定表征,建立小鼠脑胶质瘤原位模型评价该凝胶在GSH的刺激下释放NO以及对小鼠肿瘤血管的调控功能。

  1. 课题研究的主要内容
  2. 壳聚糖酰化物/beta;-甘油磷酸钠(CS-N/beta;-GP)水凝胶的制备
    1. 壳聚糖酰化物(CS-N)的合成

取壳聚糖(CS,500mg,脱乙酰度ge;95%,粘度100~200mPa·s)加入乙酸(25ml,0.1M),搅拌均匀;取3-硝基氧基丙酸(20.26mg)溶于高纯水(1.5ml),搅拌均匀;取1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC,57.51mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,34.53mg)溶于乙醇/高纯水混合物(3ml,体积比1:1),搅拌均匀。将3-硝基氧基丙酸加入到壳聚糖(CS)溶液中,再加入EDC和NHS溶液,避光反应10h。反应结束后,用高纯水透析2d,再经冷冻干燥得壳聚糖酰化物(CS-N)。

1.2温敏性水凝胶的制备

取壳聚糖酰化物(CS-N,20mg)溶于PBS(1ml)中,放4℃冰箱半小时;取beta;-甘油磷酸钠(beta;-GP,600mg)溶于PBS(1ml),放4℃冰箱半小时;然后取CS-N溶液(7ml),在冰浴条件下缓慢加入beta;-GP(1ml),37℃成凝胶。

1.3温敏性水凝胶理化性能的测定表征

1.3.1温敏性水凝胶在37℃的凝胶时间

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