开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
人体会从体内生物分子代谢和外部环境中接触多种醛类化合物[1]。醛类化合物在人体中以足够多的量存在时会导致细胞毒性和癌变[2,3]。人类基因组编码了19种醛脱氢酶（ALDHs），这些酶将醛代谢为相应的羧酸及其衍生物来缓解醛压[4-6]。ALDHs在癌症、代谢紊乱和其他疾病中发挥重要的生理和毒理学作用[7]。ALDH1A1（也被称作Retinaldehyde dehydrogenase-1，RALDH1）是ALDHs家族中研究最为深入和广泛的一员，其在体内生物活性和代谢途径的变化与一系列疾病的发生和发展有关，诸如帕金森病、癌症、肥胖和糖尿病等[8-12]。
ALDH1A1存在于多种组织中，例如：大脑、肝脏、肾脏、视网膜和脂肪组织等。它是一个高度保守的同源四聚体胞质蛋白（单体分子量约55 kDa）
[13]，在ALDH1A家族中，ALDH1A1与ALDH1A2、ALDH1A3有超过70%的序列相同性；同时ALDH1A1与线粒体酶ALDH2、ALDH1B1有接近70%的序列相同性，与ALDH3A1的序列相似性小于50%[14-15]。
ALDH1A1催化底物醛代谢为羧酸衍生物的过程包括以下5个步骤：（1）NAD(P) 通过多个结合位点与酶结合[16]；（2）半胱氨酸（Cys303）被催化激活，并对底物醛的羰基碳进行亲核进攻形成四面中间体[17]；（3）醛上的氢负离子转移到NAD(P) 的烟酰胺环上形成NAD(P)H；（4）底物与酶形成的复合物构像改变，NAD(P)H离开，暴露出催化反应位点，水分子通过谷氨酸残基（Gly 458）去除质子并对酰基和酶中间体的羰基碳进行亲核进攻[18]；（5）碳硫键被破坏，重新生成游离酶并得到最终的羧酸产物。
多项研究表明，ALDH1A1参与糖脂代谢调控，其功能异常与肥胖和糖尿病有关。抑制ALDH1A1的活性，包括敲除ALDH1A1基因、使用外源性视黄醛和使用ALDH1A1抑制剂柠檬醛等方法，可以显著改善糖尿病鼠和高脂饲养鼠对胰岛素的敏感性，改善糖耐量、降低脂肪堆积[12, 19-21]。因此靶向 ALDH1A1的抑制剂有望成为治疗糖尿病和肥胖的可行性策略。
二、目标化合物的设计
本课题主要针对已报道的小分子ALDH1A1抑制剂，通过分析其结构、构效关系以及与ALDH1A1形成的复合物的晶体结构，设计合成一系列具有新型母核结构的目标化合物，希望从中发现对ALDH1A1具有更强抑制活性且能够显著改善糖利用的化合物。
Thomas D. Hurley和Shyh-Ming Yang课题组几乎同时报道了一类以茶碱为母核结构的ALDH1A1选择性抑制剂（图 2-1）。Thomas D. Hurley课题组通过高通量筛选（HTS）发现了ALDH1A1选择性抑制剂1（CM026），通过X射线晶体衍射，得到了ALDH1A1与CM026形成的复合物晶体结构，分析发现咪唑环5位氮原子上的异戊基侧链伸向活性位点的半胱氨酸残基Cys303。同时，活性结果显示CM026去掉相邻的支链，仅保留茶碱母核时活性丧失，表明茶碱母核上相连的两个支链结构对抑制活性具有重要作用[13]。Shyh-Ming Yang课题组最初发现的化合物2也是通过高通量筛选获得，在进行了一系列结构优化后，包括在咪唑环5位引入3-甲基苄基和异戊基以及改变咪唑环6位的取代基等,得到了活性更高的化合物3（NCT-501）[7]。
