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开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字） 一、课题解决的问题 本课题通过筛选门诊和病房病例，观察和研究5alpha;还原酶抑制剂在此类患者中的使用情况，解决5alpha;还原酶抑制剂在泌尿外科的相关疾病中应如何使用的问题。包括用法、用量、药用机制、药理作用、个体差异等。涉及的常见疾病有良性前列腺增生、前列腺癌、前列腺电切术TURP等。 应筛选适于观察和研究的病例；严格记录病人服药后的病程变化；熟练掌握电子显微镜、光学显微镜的使用方法。 二、研究方法和技术路线 研究方法
技术路线 对TURP手术患者的治疗作用 5alpha;还原酶抑制剂 对BPH和前列腺癌患者的治疗 联合其他药物治疗 单用5alpha;还原酶抑制剂治疗 术前服药对患者病程和手术过程的影响 术后服药给患者带来的益处 |
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三、研究计划 2015年2月22日---3月25日 确定选题，查阅文献，撰写开题报告 2015年2月22日---5月20日 在门诊、病房患者和病例中筛选可用于观察研究的样本，并分组。从给药的第一天起记录病程（包括前列腺体积、PSA值、尿流率、残留尿量等） 2015年4月1日---5月20日 在进行前列腺电切术（TURP手术）时观察记录手术总出血量 2015年4月7日---5月20日 术后患者血尿的镜下观察 2015年5月21日---6月8日 撰写论文、完成答辩 四、文献综述 5alpha;还原酶抑制剂在泌尿外科的临床应用 摘要： 良性前列腺增生（BPH)是中老年男性的常见病，5alpha;还原酶抑制剂在逆转良性前列腺增生病程方面的有效性、安全性得到了大规模临床验证。目前，以5alpha;还原酶抑制剂为主的药物治疗已经代替传统的前列腺经尿道切除术，成为多数良性前列腺患者的首选治疗方案。本文重点围绕非那雄胺进行综述，分析其药理作用、与alpha;受体阻滞剂等联合应用的临床研究结果，同时介绍5alpha;还原酶抑制剂在前列腺经尿道切除术（TURP）中的作用。 关键词：5alpha;还原酶；5alpha;还原酶抑制剂；alpha;受体阻滞剂；良性前列腺增生；前列腺经尿道切除术 正文： 5alpha;还原酶可以使睾酮转化成活性更强的二氢睾酮。虽然血清中睾酮浓度超过二氢睾酮浓度的10倍，但是在前列腺内90%的睾酮被转化成二氢睾酮。研究表明，5alpha;还原酶有两种亚型，每一型都有单独基因编码。I型酶主要分布在人肝脏、皮肤、皮脂腺、睾丸和大多数毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎儿发育中起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽然也有I型酶存在，但Ⅱ型酶更占优势。Ⅱ型5alpha;还原酶主要在前列腺组织的基质细胞、基底上皮细胞中表达，经过5alpha;还原酶抑制剂的长期作用，其表达可以下调，但不能完全消失。 对个体基因表型的研究有助于了解这两种亚型酶的功能。Ⅱ型5alpha;还原酶基因缺失的男子具有两性生殖器，其面部毛发和体毛减少，前列腺功能退化，而且这些男子不会发生前列腺癌和良性前列腺增生。虽然外周I型5alpha;还原酶的作用可以使血清中的二氢睾酮的浓度接近正常水平，但是在发育期似乎代偿功能有限，导致前列腺内二氢睾酮的缺乏。临床尚未发现I型5alpha;还原酶缺乏综合征。 5alpha;还原酶抑制剂有非那雄胺、度他雄胺、依立雄胺等。 治疗良性前列腺增生 良性前列腺增生是中老年男性的常见病，致病因素包括激素、生长因子及基底上皮信号转导等，特别是衰老和雄激素偏高。alpha;受体阻滞剂于20年前始用于良性前列腺增生的临床治疗。病理学研究又促生了一类新的药物──5alpha;还原酶抑制剂。1992年首个5alpha;还原酶抑制剂非那雄胺（finasteride)进入临床。2003年，又一5alpha;还原酶抑制剂度他雄胺（dutasteride)面市。5alpha;还原酶抑制剂的作用是减少前列腺内雄激素的产生，缩小前列腺体积，逆转疾病进展，改善症状，并可以减少手术机会，减少急性尿潴留，减少良性前列腺增生相关血尿的发生。时至今日，以5alpha;还原酶抑制剂为主的药物治疗已经替代前列腺经尿道切除术，成为多数良性前列腺增生患者治疗的首选。 非那雄胺上市已有20多年，其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为“Proscar长期有效性和安全性研究”（PLESS)的随机双盲对照临床研究，观察了3040例患者接受非那雄胺（一日5mg)或安慰剂治疗48个月的结果。治疗组患者前列腺体积缩小了18%，而安慰剂组则增加了14%（Plt;0.001）。治疗1年之后，前列腺体积不再显著下降。从第8个月起可观察到患者症状出现具有统计学意义的显著改善，并一直持续到研究结束。结束时，治疗组症状评分下降了3.3分，而安慰剂组下降1.3分（Plt;0.001）；与安慰剂组相比，药物治疗组患者第4个月起，尿流率改善显著，该疗效也一直持续到研究结束。研究结束时，治疗组最大尿流量每秒增加了1.9ml，安慰剂组则增加了0.2ml（Plt;0.001）。结果提示，非那雄胺可逆转疾病进程，且疗效可以持续数年。 该研究显示，非那雄胺治疗可以显著降低急性尿潴留的发生（治疗组发生率为3%，安慰剂组为7%），降低手术治疗的需求（治疗组发生率为5%，安慰剂组为10%）。其他临床研究表明，良性前列腺增生者接受非那雄胺治疗，确实可以显著降低急性尿潴留的发生（相对危险率降低57%~59%），降低手术率（相对危险率降低36%~55%）。 研究显示，多种指标可以预测非那雄胺的疗效，当患者前列腺体积大于40ml，非那雄胺治疗效果比较好。对6项为期一年以上的随机临床研究的荟萃分析发现，前列腺增生者接受非那雄胺治疗，总体症状、最大尿流率等方面改善显著。 对前列腺癌诊断标记PSA的影响 前列腺癌是男性较为普遍的恶性肿瘤，血清PSA检测在前列腺癌的早期诊断中具有重要价值。5alpha;还原酶抑制剂对前列腺癌早期诊断标记PSA有一定的影响，为前列腺癌的PSA诊断提供有效的参考信息。在对照的临床研究中，通过系列PSAs和前列腺活检，对前列腺增生和前列腺特异抗原升高的患者进行监测。在这些研究中，非那雄胺未改变前列腺癌的检测率，且使用非那雄胺与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显著差异。在接受非那雄胺治疗前及治疗期间，应定期做直肠指检，以及其它的前列腺癌检查。血清PSA也用于前列腺癌的检查。一般来说，基线PSA超过10纳克/毫升则提示应进一步检查并考虑活检。PSA在4-10纳克/毫升之间者，建议做进一步检查。在患有或未患有前列腺癌的男性中，PSA水平存在一定的重叠。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用非那雄胺，若PSA值在正常参考范围内，并不能排除前列腺癌的可能性。基线PSA小于4纳克/毫升者，也不能排除前列腺癌。即使伴有前列腺癌，非那雄胺可使前列腺增生患者的血清PSA浓度大约降低50%。在评价PSA数据，且不排除伴有前列腺癌时，应考虑到非那雄胺会使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。虽然患者有个体差异，其PSA数值降低的程度是可预测的。对来自3000多名患者的双盲、安慰剂对照的4年期非那雄胺长期疗效和安全性研究的PSA数据的分析证明，典型患者服用非那雄胺治疗6个月或更长，与未经治疗的男性正常PSA值比较，其PSA值应该加倍。这种调整不但保留了PSA检测的灵敏性和特异性，而且保持它检查前列腺癌的效能。 在前列腺经尿道切除术中的应用 睾酮可以正向调节前列腺组织中血管内皮生长因子的表达，促进前列腺组织新生血管的形成，前列腺体积增加。色素上皮衍生因子是正常前列腺生长的重要调控因子，睾酮抑制前列腺组织色素上皮衍生因子的表达，而去势则可以增加色素上皮衍生因子的表达。正常前列腺组织中色素上皮衍生因子表达强烈，良性前列腺增生组织中色素上皮衍生因子表达减弱。良性前列腺增生患者中增生结节组织的血管密度明显高于非增生结节组织（99.3 vs 76.7，plt;0.001）；良性前列腺增生合并血尿组的微血管密度（MVD）明显高于单纯良性前列腺增生组（64 vs 27, plt;0.001）。非那雄胺是一种特异性II型5alpha;还原酶抑制剂，可阻止睾酮转化为双氢睾酮，使雄激素调控的血管形成因子减弱，导致血管形成减少，从而减少人体前列腺的微血管密度。所以，非那雄胺对良性前列腺增生并发血尿有良好的治疗及预防作用。 前列腺经尿道电切术（TURP）后临床常见但难以解决的常见问题就是持续血尿，原因有二。一是因为前列腺电切术后裸露的创面完全上皮化需要1-3个月左右；二是因为膀胱颈口环形肌被切除，前列腺的创面暴露在尿液浸泡之下，故术后持续存在的血尿一直是临床上难以解决的常见并发症。一项非那雄胺在TURP术后血尿治疗的研究表明，术后第1天服用非那雄胺的治疗组血尿阴转时间平均为32天，而对照组血尿阴转时间平均为46天；治疗组术后6周镜下血尿阴转率为100%，而对照组术后6周镜下血尿阴转率为48%。（在各时段下血尿阴转率两组差异有统计学意义，Plt;0.01）。所以非那雄胺在降低前列腺体积较大患者的前列腺经尿道切除术术后出血方面有一定应用价值。 总之，5alpha;还原酶抑制剂在泌尿外科相关疾病中得到广泛应用，给良性前列腺增生患者、前列腺经尿道切除术患者带来福音。 参考文献： [1]邵鹏飞,殷长军,孟小鑫,居小兵,吕强,李杰,秦超,张炜,顾民,华立新,徐正铨 . 改良经腹腔途径腹腔镜下前列腺癌根治术的临床研究 . 中华外科杂志, 2011年 49卷 第06期. [2]阎洪涛，龚百生，董丹丹，杨红，陈照祥 . p53和VEGF在前列腺癌组织中的表达及临床意义 . 现代泌尿外科杂志，2007年 12卷 第04期. [3]史时芳 . 5alpha;还原酶抑制剂预防前列腺癌的若干问题 . 中华泌尿外科杂志, 2009年 30卷 第12期. [4]张亚群,刘明,王建业 . 老年良性前列腺增生夜尿病因分类和相关因素分析 . 中华老年医学杂志 , 2010年 29卷. [5]霍立志,程镇,王腾春,石汝骥,井汉国,闫会秋 . 总前列腺特异抗原与游离前列腺特异抗原及其比值在前列腺癌鉴别诊断中的价值 . 中国医药, 2011年 06卷 第01期. [6]隆电熙,吴莉红,初铭彦,王高兴 . 前列腺增生患者年龄、临床症状参数、前列腺体积与血清PSA的关系分析 . 中国男科学杂志, 2011年 25卷 第04期. [7]任宝明,李文君,马龙,闵晓明 . 血清前列腺特异性抗原检测预测良性前列腺增生并发急性尿潴留的应用价值 . 国际泌尿系统杂志, 2016年 36卷 第01期. [8]张永科 . 非那雄胺治疗良性前列腺增生疗效观察 . 基层医学论坛, 2014年 第05期. [9]潘正波,杨志伟,张东鹏,李胜,康照鹏 . 非那雄胺改善良性前列腺增生电切除术后出血的临床研究 . 西南国防医药, 2011年 21卷 第08期. [10]田伟盟,李游,何群,毛文文,魏鲁刚 . 非那雄胺治疗老年人良性前列腺增生二年疗效观察 . 中华老年医学杂志, 2009年 28卷 第09期. [11]Lucia MS,Epstein JI,Goodman PJ . Finasteride and high-grade prostate cancer in the prostate cancer prevention trial . J Natl Cancer Ist , 2007年 99卷. [12]Yang XJ,Lecksell K,Short K . Does long-term finasteride therapy affect the histologic features of benign prostatic tissue and prostate cancer grading? PLESS Study Group.Proscar long-term efficacy and safety study . Urology , 1999年 53卷. |
