非甾体抗炎药二氟尼柳的合成研究
摘要： 二氟尼柳是一种非甾体抗炎药，其药效强于常用药阿司匹林，且持续时间更长，拥有更少不良反应，本文阐述了二氟尼柳合成方法的研究进展，旨在通过这些方法，寻求一种方法能更简单、高效的合成二氟尼柳。
关键词：二氟尼柳；非甾体抗炎药；合成研究
- 前言
乙酰水杨酸也叫阿司匹林，Aspirin（图1为乙酰水杨酸的结构式），是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日，是临床上常用的非甾体类抗炎药物。主要有解热、镇痛等药理作用，用于治感冒、发热、关节痛、风湿病,也能抑制血小板聚集用于预防和治疗缺血性心脏病、脑血栓形成等。但同时也伴随着一些较为严重的不良反应，主要有胃肠道反应（如：消化道出血、胃穿孔等）、凝血障碍、过敏反应及瑞夷综合征等[1]。
基于这一情况，为了追求更有效，毒性更低，作用时间更长的药物，1975年默沙东实验室J. Hannah[2]等人通过对500多种水杨酸盐的化学结构，生物学结果等方面的研究最终发现了二氟尼柳（图2为二氟尼柳的结构式）。
图1 阿司匹林结构式 图2 二氟尼柳结构式
二氟尼柳（即氟苯水杨酸，Diflunisal），收载于英国药典和美国药典之中，其分子式为C3H9F2O3，相对分子质量为250.20，化学名为2rsquo;,4rsquo;-二氟-4-羟基-(1,1rsquo;-联苯)-3-羧酸。其水杨酸分子中羟基的对位导入二氟苯，根据药效学研究,通过对小鼠、大鼠进行动物实验,其镇痛及抗炎作用十分明确。并且由于二氟苯的引入, 其抗炎与镇痛作用显著增强，具体表现为二氟尼柳的镇痛作用为阿司匹林的7.5～13倍,解热作用为阿司匹林的1.4倍,其治疗作用强度约为阿司匹林的3倍，并且仅需给药bid，作用时间可持续8～12h。并且对关节炎、肌肉扭伤劳损等多种疾病均有较良好作用，值得临床推广应用[3-4]。如今，二氟尼柳在市场上表现的越来越强劲，对原料要的需求大大的提高，因此大规模生产二氟尼柳已经变得十分必要。
- 二氟尼柳的合成路线
周窑生[5]自1967年首次报道以来，将常用的二氟尼柳合成路线进行了归纳。选取6种不同的原料加以合成二氟尼柳：(1)以2,4-二氟苯胺为起始原料。(2)以间二氟苯为起始原料。(3)以对硝基苯胺为起始原料。(4)以2,4-二硝基氯苯为起始原料。(5)以2,4-二氟溴苯为起始原料。(6)以2,4-二氟苯硼酸为起始原料。
