开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的一类疾病。由于传统细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低，毒性大等缺点，目前抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒类药物转移到基于肿瘤发生机制的靶向抗肿瘤药物。以与肿瘤发生、生长、转移和凋亡等密切相关的蛋白质或基因作为药物筛选靶点，发现作用于单一靶点或多靶向的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。分子肿瘤学的研究表明，癌变的本质是调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节出现问题，使细胞失去正常调节而导致的细胞无限增生。因此，细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移密切相关。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子。PI3K介导的信号通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、转录、翻译、代谢、血管生成以及细胞周期的调控。因此，PI3K抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性等方面具有独特的优势，可以单独用药或与其它靶向药物联合用药。以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物研究成为肿瘤靶向治疗的热点之一。目前，几十个PI3K信号通路抑制剂进入临床或临床前研究。
PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成以及自吞噬过程中发挥着极其重要的生物学功能，此通路的紊乱可能会引起一系列的疾病，包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。该信号通路的成分在人类大多数恶性肿瘤中都发生了变化，在肿瘤的增殖、存活和抵抗凋亡、血管发生以及细胞运动中发挥了重要作[1]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）是 PI3K/AKT/mT0R 信号转导通路中的关键节点蛋白，主要催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），继而激活下游的AKT（蛋白激酶B）等促进细胞的生存、增殖、转移以及血管生成。与PI3K的功能相反，PTEN（phosphatase and tension homolog deleted on chromosometen）使PIP3去磷酸化生成PIP。癌症患者被发现PI3K基因突变、扩增或PTEN缺失等现象频繁出现，提示PI3K与肿瘤的发生有密切关系[2-4]。
PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。Ⅰ型PI3K由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110组成，一般催化PIP2磷酸化而生成PIP3。由于迄今为止功能研究最多的是I型PI3K，人们通常把I型PI3K称为PI3K。 I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kalpha;、PI3Kbeta;、PI3Kdelta;和PI3Kgamma;四种亚型。4种亚型的功能也有所不同，已经报道的癌症病人中 PI3K基因变异一般为P110alpha;的变异，因而PI3Kalpha;被认为在肿瘤发生中起着重要的作用。但在PTEN缺失的癌症类型中，PI3Kbeta;好象比PI3Kalpha;亚型更重要。PI3Kdelta;和PI3Kgamma;与炎症和免疫等有密切的关系[5,6]。PI3K作为肿瘤治疗靶点之所以引人注目，是因为它位于几个重要信号转导通路的中心位置。PI3K被RTK（受体酪氨酸激酶）或Ras激活后催化PIP2生成PIP3。PIP3将AKT和PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1）等蛋白激酶募集到细胞膜并激活。AKT除直接被PIP3激活外，还会被PDK1 和mTORC2（PDK2）激活。AKT被激活后，通过调节下游的信号蛋白表达或磷酸化等产生各种重要的生物功能；通过稳定GSK3介导的CyclinD1 而促进细胞周期的进行；还通过抑制BAD（一种促凋亡蛋白）维持细胞生存；亦可磷酸化mTORC1 以促进蛋白质的合成和细胞生长；还可上调mTORC1 介导的HIF-1alpha;（缺氧诱导因子-1alpha;）和 VEGF 而促进血管生成；还可通过调节 NF-kappa;B （核因子-kappa;B）和PKC等促进细胞迁移。但是mTORC1/S6K可抑制胰岛素受体基质（IRS）而产生负反馈调节作用，所以mTORC1 的抑制又会激活上游蛋白如PI3K和AKT，从而减弱对它们的抑制能力，这也是单纯mTOR抑制剂类药物的缺点[7,8]。
现已证实磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）是潜力巨大的药物治疗靶点，经典的PI3K抑制剂LY294002和Wortmannin由于专一性不强导致的毒性等原因未进入临床试验，近年仍有新型专一性强的PI3K抑制剂不断进入临床[2,3]。它们大体可分为3类：PI3K亚型特异性抑制剂、单纯泛PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。相比其它两类PI3K抑制剂，PI3K亚型特异性抑制剂较少。
图1. buparlisib（BKM120）
我们以临床三期PI3Kalpha;选择性抑制剂buparlisib（BKM120）（图1）为先导化合物，拟通过生物电子等排和骨架迁越等原理，计划设计并合成以下全新结构的化合物（图2）。
图2. 设计化合物的结构
