小檗红碱衍生物的合成
前言
小檗碱(berberine)又称黄连素，是中药黄连中的主要生物碱，除此之外，它还存在于罂粟科、芸香科、防己科等植物中。小檗碱属于季铵型异喹啉类生物碱，过去主要用于治疗肠道感染和细菌性痢疾。近年来研究发现，小檗碱及其衍生物具有抗病毒、抗肿瘤、治疗心血管疾病、降糖、调脂等多方面药理活性作用。本次课题以小檗碱的抗肿瘤活性为主要研究目标，对原化合物进行一系列结构改造。
小檗碱抗癌机理
小檗碱的抗肿瘤机制主要有4个方面：抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤转移。
抑制肿瘤增殖方面，小檗碱可以抑制COX-2酶活性。COX-2可以促进PGE2的合成，后者可以抑制细胞凋亡并促进肿瘤血管的生长。另外，小檗碱还可抑制拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的活性，从而干扰癌细胞DNA的复制。浓度较高时，小檗碱甚至可以直接嵌入DNA双螺旋结构，破坏癌细胞的DNA链，阻碍其复制与相关蛋白的合成。
促进肿瘤细胞分化方面，小檗碱可使癌细胞向正常成熟细胞转化。例如，小檗碱可以诱导NT-D1细胞分化为神经元样细胞，并同时降低原癌基因c-ki-ras-mRNA的表达。
诱导肿瘤细胞凋亡方面，盐酸小檗碱可抑制细胞Bcl-2和mtP53基因的异常表达，促进wtP53基因的表达。Bcl-2是一种原癌基因，可以抵抗细胞凋亡，由此使得肿瘤发生机会增加；另外P53是一种与癌症相关的基因，其中wtP53促进细胞凋亡，mtP53可抑制细胞凋亡。
抑制肿瘤转移方面，小檗碱可抑制激活蛋白-1的活性，进而阻断肿瘤转移信号通路。小檗碱还可通过蛋白水解和赖氨酸乙酰化途径促进HIF-1A蛋白质降解，减少含氧量正常和含氧量低的SC-M1细胞表达血管内皮生长因子，并可直接抑制脐静脉上皮细胞的形成和移动[1]。
小檗碱的构效关系
