一、立题依据
黄体酮是由卵巢、胎盘和肾上腺分泌的一种天然类固醇激素，是增加子宫内膜对孕卵着床接受性必不可少的成分，在受精卵着床后，黄体酮还起到维持妊娠的作用。临床上主要用于治疗先兆性流产、习惯性流产、闭经等。黄体酮口服生物利用度低，给药剂量大，故国内仍以肌注为主，但由于黄体酮注射液是油剂，会引起疼痛、局部红肿、过敏等症状。为解决上述问题，近年来开发了黄体酮阴道给药系统，如栓剂和凝胶剂。但这两种剂型仍存在不足：在阴道滞留时间短，需频繁给药，且现有剂型给药均不方便。为此，本文将黄体酮制备成温敏型原位凝胶，其给药方便，在阴道滞留时间长，泄漏少，成本低，刺激小且安全。
原位凝胶是指以液体状态给药后，能在需要的组织、器官或体腔内发生相变，形成非交联的半固体制剂，其中温敏原位凝胶能在体温作用下由溶液状变为凝胶状。目前，泊洛沙姆407（Poloxamer407，P407）是研究最为深入的制备温敏原位凝胶的高分子辅料。它是由聚氧乙烯（PEO）和聚氧丙烯（PPO）组成的ABA型嵌段共聚物。已知浓度为20%～30%的泊洛沙姆407水溶液具有受热反向胶凝的性质。其浓度越高，凝胶黏度越大，胶凝温度越低，黏附作用力越强。另外，也可通过加入生物黏附性材料如HPMC，聚卡波非和卡波姆等，以提高温敏凝胶的生物黏附力，延长凝胶在给药部位的滞留时间。温敏原位凝胶作为局部给药制剂，常采用有膜溶出模型研究凝胶中药物的释放，以药物的溶出和扩散为主，药物扩散多服从Higuchi方程，然而添加剂的加入会改变药物的溶出行为。
本课题以黄体酮为模型药物，以泊洛沙姆407为温敏凝胶材料，通过单因素实验筛选最佳保湿材料和生物黏附材料，考察甘油、液体石蜡和油酸聚乙二醇甘油酯的用量对温敏凝胶的胶凝温度和体外释放度的影响。采用体外释放装置，研究了药物粒径、泊洛沙姆用量、膜材质、膜孔径等因素对温敏原位凝胶释药过程的影响，并分别以零级、一级、Higuchi和Peppas方程对体外释放进行了模型拟合。
二、研究手段
1、 温敏型黄体酮原位凝胶的制备：称取处方量的生物黏附材料，缓慢地加入枸橼酸磷酸盐缓冲液（pH4.0，0.1 mol/L）中，再将处方量的泊洛沙姆407加入上述溶液中，4℃冷藏过夜至澄清。再将微粉化的黄体酮加入泊洛沙姆407溶液中，用高速电动匀浆器均质5min，依次加入处方量的甘油、油酸聚乙二醇甘油酯和液体石蜡，混合均匀即得。
2、 体外释放度测定：取0.05 mu;m的聚碳酸酯膜，用镊子将其放在样品架上。取温敏原位凝胶约100 mg，精密称定，置于样品架内的膜上，使其分散均匀。照释放度测定法《中华人民共和国药典》2010版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法《中华人民共和国药典》2010版二部附录XC第一法装置，将样品架降入溶出杯中，使膜浸入释放介质1 cm。以甲醇-水（20:80）1000 mL为释放介质，转速为100 r/min，温度为（370.5） ℃，依法操作，按时取样，立即用0.45 mu;m有机滤膜滤过，及时补加等体积的新鲜释放介质，测定样品，计算出不同时间的累积释放度。
3、 胶凝温度（Sol-gel transition temperature）的测定： 取适量待测溶液装入西林瓶，置于恒温水浴锅，逐步升温加热，不断倾斜西林瓶，观察，以内容物不能流动时的温度为胶凝温度（Tsol-gel）。平行测定3次，取平均值。
三、文献综述
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